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界面新闻记者近日从中科院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究团队获悉，自2021年率先发现新型抗抑郁药氯胺酮与NMDA受体的作用机制之后，该团队正在以此为基础寻找新一代的抗抑郁分子。
抑郁症影响了全球3亿多人口。传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统，需要持续用药数周甚至数月后才能起效，并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。
2019年，氯胺酮作为能快速起效的新型抗抑郁药获批进入临床。该药能显著改善患者的情绪低落，自我评价低等负面症状，甚至减弱患者自杀意念，尤其对难治性抑郁症有治疗效果，是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。
但是，氯胺酮会造成分离性幻觉、成瘾等副作用，极大地限制了它的临床应用。因此，研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药，一直是全世界众多科学家努力的方向。
2021年，中科院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究团队率先发现新型抗抑郁药氯胺酮与NMDA受体的作用机制，为设计更加安全有效的抗抑郁药物提供了强有力的理论基础，也为后续实现更加个性化的精准医疗带来了新的契机。
目前，该团队正在与人工智能技术团队合作，从千万级的虚拟分子库内快速筛选、查找到部分先导分子，并正在进行动物行为学实验，“希望能够找到完全不同于氯胺酮的化学式结构的新型的快速抗抑郁的分子”。
这将为下一代拥有自主知识产权抗抑郁症药物的诞生奠定基础。
竺淑佳团队研究的对象，是人类大脑中名叫“NMDA受体”的结构。
据竺淑佳介绍，成年人的大脑是由1000亿个神经元组成的复杂网络，每一个神经元上又广布着1000个左右的突触。NMDA受体就位于每个突触膜上的传递神经“信号”。“它们是记忆和学习的重要分子开关。”
因此，NMDA受体功能异常，与一系列神经和精神疾病密切相关，如抑郁症、精神分裂症、帕金森病和阿尔兹海默症等。
长期以来，神经科学界都在探索NMDA受体与脑疾病之间的分子关系。其中，氯胺酮是抗抑郁领域近几十年来重要的“明星分子”。
据中科院脑智卓越中心提供的信息，已有的研究显示，氯胺酮作为大脑内重要的谷氨酸门控离子通道NMDA受体的阻断剂，可通过抑制NMDA受体通道活性，参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控，进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。
因此，解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用，对基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药的研究具有重要意义。
但是，氯胺酮是NMDA受体的一个阻断剂，其结合点位和作用机制究竟是什么样的？
竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作，终于突破了这一重大科学问题。2021年7月28日，研究团队在《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文。
研究团队通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并进一步通过电生理功能实验和分子动力学模拟，阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础。该研究为靶向NMDA受体设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。
竺淑佳表示，该研究通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道的过程中起着关键作用。研究还进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。
研究团队还进一步实验确认了前述结合位点中的关键氨基酸。这解释了作为药物使用的氯胺酮为什么只结合NMDA受体而非其他蛋白。此外，研究团队还发现了NMDA受体上多个其他的活性位点。
随着前述论文中靶点结构的解析，抗抑郁症新药的作用机制正在被揭开。以此为基础，下一代更高效安全的抗抑郁药物，或将加速迭代。
“希望能够去真正做一些我们自己国家具有自主知识产权的、副作用更小的先导化合物，真正把我们基础科学上的东西推动到临床和转化。”竺淑佳评价团队最新成果时表示。
抗抑郁分子领域成果频出的背后，是中科院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳团队多年的努力与坚持。
80后团队负责人竺淑佳，2006年获浙江工业大学生物技术理学学士学位；2009年获华东师范大学生理学硕士学位；2013年获法国巴黎第六大学神经生物学博士学位，博士论文得到法国教育部最高论文等级评定。
2014-2016年，竺淑佳分别在法国巴黎高师、美国Vollum研究所从事博士后研究工作。
2016年8月，竺淑佳加入中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所），目前是中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心高级研究员、博士生导师、研究组组长。
聚焦并系统揭示神经系统谷氨酸受体的分子结构、门控机制、药理学，与脑功能、脑疾病之间的关联机制，她被授予中国神经科学重大进展、上海市青年科技英才、上海市启明星、中科院上海分院杰出青年科技创新人才、中科院优秀导师、上海市科技系统优秀党员、脑智卓越中心优秀党支部书记等荣誉。
竺淑佳告诉记者，抑郁症于她而言，并不是简单的一项科学研究，更多像是一项社会使命。做科研不是为了发表论文，而是为了解决科学问题，帮助更多的人。
“一位70岁的老人，总感觉身体不舒服，但家人带她做了常规体检后，没有发现异样，后来老人在家自杀了。事后种种迹象表明，老人应该是受到了重度抑郁的困扰，而家人对此一无所知，极其懊悔没有带老人去精神科寻求帮助。”这件从熟人那里听来的故事，让她更加重视自己所从事的研究。
竺淑佳团队成员宋楠向记者透露，她的口头禅是“太慢了”。
2021年6月，论文被《自然》接收的那天，大家在办公室开香槟庆祝，竺淑佳却告诉组员今天是开心的一天，但也是难过的一天，一位好朋友因抑郁症导致酒精成瘾，患了胰腺炎重症，没有抢救过来。“我们做得还是太慢了！”
