文|另镜 刘雨婷
编辑|陈彦旭
运营|陈小妍
12月14日，百济神州公布，公司自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（商品名：百悦泽 ）在全球3期头对头研究ALPINE试验中无进展生存期（PFS）的终期分析结果。
基于ALPINE研究，泽布替尼成为目前全球首个且唯一一款对比伊布替尼，取得PFS与总缓解率（ORR）双重优效性的BTK抑制剂，用重磅成果强有力地证明了其作为全球“同类最优”BTK抑制剂的优势地位。
百济神州总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨表示：“作为百济神州全球首款获批的创新药物，泽布替尼今年以来接连取得多项突破，令我们倍感振奋。尤其在慢性淋巴细胞白血病这一重要适应症领域，泽布替尼在头对头研究中挑战成功，为世界各地的患者带来了全新的治疗希望。”
百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来表示，ALPINE研究前后历时四年，最终能取得积极结果，这也是对我们高质量的科学和全球临床开发能力的又一力证。
“作为一款差异化的BTK抑制剂，自2012年内部立项以来，泽布替尼经历十年砥砺，不断勇攀高峰。此次ALPINE研究数据入选ASH大会最新突破摘要，并同时获得《新英格兰医学杂志》发表，获得国际制药界的两项最高学术认可，可以说是泽布替尼取得的又一顶峰和突破。这背后是无数百济人十余年来的努力，也是百济神州始终相信科学、敢为人先的精神的缩影。”
谈及如何应对在推动全球化过程中的挑战，汪来表示，做新药的研发公司必须要有决心。出海是不容易的，得有这个决心，也有这个理念，愿意把这个药物放到全世界开发。
目前，泽布替尼已在全球超过60个市场获批，另有40多项药政申报正在审评中。截至今年第三季度末，泽布替尼本年度的全球销售额已突破人民币25亿元。其中，在美销售额达17.55亿元，正在加速放量。在中国，泽布替尼的表现同样可圈可点，实现销售额7.25亿元，进一步夯实在国内BTK抑制剂市场的领先地位。
在过去12年间，百济神州通过内部研发团队，已成功将16款自主研发药物推入临床阶段。而自2024年起，公司预计每年将推动10款以上新的分子药物进入临床阶段，
目前，百济神州已经在全球超过45个国家和地区启动了110项临床试验，其中超过60%为国际化多中心临床研究。此外，百济神州还打造了一支丰富和多元化的产品管线。目前，百济神州拥有近50款在研管线和产品组合，多项自主研发项目正在稳步推进中，在临床前阶段还有超过60个研究项目正在推进中。
在接受另镜采访时，吴晓滨表示，在亚太地区，百济神州已经建立了自己的商业化团队，包括在日本、韩国、新加坡、东南亚，都有自己的队伍开始慢慢建立起来。
吴晓滨认为，全球化不光是包括研发能力，还包括商业化能力、生产能力，这样才能成为一个真正的全球化公司。
以下是本次对话部分内容：
泽布替尼已成为新标准
提问：泽布替尼目前在海外市场，特别是在美国市场，销售增速非常迅猛，但是伊布替尼仍然是全球BTK市场的领先者，与此同时，目前存在阿卡替尼等第三代的BTK产品的未来潜在竞争，该如何看待泽布替尼未来的市场竞争力呢？
吴晓滨：首先，伊布替尼在国际上占了市场75%的份额，这是历史形成的结果。上市时间早，所以用的病人比较多。
科学是一代推一代的，更好的新药物，尤其经过头对头碰出来的疗效更好、安全性更好的药物，我们相信会逐步取代现有的治疗格局。我们非常相信，慢淋一旦在美国批准，我们的销售将会有突飞猛进的发展，因为慢淋占西方市场的80%。
以中国为例，泽布替尼在中国的慢淋适应症已经获批，临床上广大医生也非常喜爱这款药，替换的速度也很快。
关于市场的竞争格局，一是阿斯利康的阿卡替尼，也和伊布替尼做过头对头试验，但是他们的PFS（无进展生存期）没有做成功，没有做出差异化，从这点上来讲，我们比竞争对手更好一些。另外，现在有一种新的BTK抑制剂是非共价键结合，和BTK的靶点结合抑制是可逆的，这并不是一个替代，可能是在某种情况下的一个选择。
但是，BTK的不可逆抑制方面应该是市场上的主流，在相当长一段时间里也是主流。在这点上，我们非常有信心。另外，我们在B细胞淋巴瘤上的布局已经相当完整了，除了BTK抑制剂，我们还有BCL-2、CDAC，也是一个杀手锏。汪来：BTK市场是巨大的，我相信泽布替尼在海外有很客观的增长空间。根据华尔街分析师的估计，年销售峰值会达到150亿美金，约1000亿人民币。
回到头对头试验，如果是比别人上市晚的话，对于临床医生来说，除非有一个特别明显的证据证明它比你现在用的药好，否则他没有太大理由换药。目前为止，百济神州的泽布替尼是唯一一个在头对头一代BTK抑制剂取得PFS优效的药物。这个结果会奠定它在BTK领域的位置，外界有评论说它会是一个新的王者。
目前，除了BTK抑制剂，还有BTK蛋白降解剂，有待进一步证明他们的疗效和泽布替尼有没有区别，第一，等待结果时间会很长，第二，现在还没有任何一款其他的BTK抑制剂在临床上展示出比泽布替尼更好的安全性和优效性。提问：百济三期临床试验的成功、头对头标准的推出，会不会对行业后进入者带来影响？怎样看待后续的市场潜力？泽布替尼后续的拓展方向是怎样的？汪来：药物开发就是不断迭代的过程，但是迭代过程中的确要做到证明它比现有药物更好，否则的话，很难把它在临床应用上推广。如果只是跟原来药物差不多，其实也没有太大理由去替换药物。
现在泽布替尼已经在头对头研究中获胜，有可能成为治疗的金标准，后进入者就需要用泽布替尼作为对照药，你得有这个信心赢它。我也想强调，这个会越来越难，特别是在慢淋当中。慢淋初治患者当中，泽布替尼这类药物的无进展生存差不多能达到接近十年，得慢淋的病人往往都是老年病人，后面慢慢变成了一种慢性疾病的管理方式了。所以后面药物的门槛会越来越高。
创新药出海的三个原则
提问：泽布替尼是国际化出海的样本，百济神州如何应对在推动全球化过程中的挑战？
汪来：中国创新药的出海，一直都是这两年特别热门的话题，我觉得创新药出海不是随便说出海就出海的，有三个基本原则：
一是药物本身一定要有强大的国际竞争力。什么叫做竞争力？就是跟同类药物相比，是不是最好的，是不是最新的。如果具备最新或者最好的这两个特质，或者两者当中至少有一个特质，的确就具备了出海的潜力。
二是做新药的研发公司必须要有决心。出海是不容易的，得有这个决心，也有这个理念，愿意把这个药物放到全世界开发。
三是有没有足够的经济实力去做出海药物的开发。全球国际大三期费用非常高，要有融资能力、资本运作能力，有足够资金帮助它出海。
提问：国产创新药出海也受到了一些挫折，百济神州对业内同道出海有什么建议，包括之前热议的全球多中心临床试验，应该注意什么？
汪来：创新药出海在近期的确遇到了一些挫折，当中最大的挫折在于临床试验的设计以及临床患者的试验入组情况。
因为有些公司做的三期临床试验不是国际多中心试验，还有一些试验是因为对照药并不是适合在那个国家目前在应用的药物，所以最后导致了在FDA审评这些药物的时候，觉得没有足够的根据批准这个药物，其实跟临床设计是非常相关的。
如果你要在这个市场获批，到美国、欧洲等等，得在这个国家入组相应的患者。第二，得用这个国家目前这类患者在用的药物作为对照药。这两点做不到就很难，所以我觉得创新药在临床设计上非常重要。从创新药出海来说，需要具备的三个特点是要有好的药、好的团队，而且也得有足够的资金。
成为真正的全球化公司
提问：在中国创新药出海问题上，许多企业都会把自己的核心产品选择和一些海外大药厂合作推广，在合作伙伴选择上，需要注意什么问题？您是怎样看待中国创新药企和跨国公司合作的？
汪来：大部分小型生物制药公司成长到一定程度后，往往采取的一种方法是跟这些大的生物制药公司合作，因为第一是资金方面可能不够，二是缺少商业化能力。在全世界，真正的从小的biotech慢慢长成大的biopharma的，少之又少，成功的标志可能就是被大公司收购了。另外，如果这个公司本身没有足够管线，自己建商业化团队的话，是挺难的。
对于中国药企来说也没有例外，中国以后同样有很多小的制药公司到一定程度之后，必须要寻找更大的公司去合作，有可能是临床开发，如果是全球开发，就会涉及到要找有全球开发能力的药企进行合作。对于百济神州来说，我们从第一天起，不光想做一个生物科技公司，很多生物科技公司一开始也想做生物制药公司，我们打造了庞大、丰厚的研发管线，而且从研到发，以及全球商业化，我们都取得了长足的进步。
此前百泽安我们选择和诺华公司合作，但我们为什么选择了自己做百悦泽的全球开发？百悦泽是肿瘤，是血液肿瘤，在海外打造商业团队，可能规模来说不需要特别大。但是实体肿瘤覆盖面比较广，所以我们做百泽安的时候，选择和诺华公司合作。通过百悦泽的尝试，我们拥有了大的商业化团队，因此对于后面的产品，我们可能更多地采用自己在全球推广，不一定非得再找这些跨国大公司合作。当然，如果有合适机会，我们也一定会不断考量，比如临床上的合作。
吴晓滨：我们是两条腿走路：对于泽布替尼，我们选择自建队伍，因为血液提升和专家不管在国内还是在国外，集中度比较高，因此我们建的队伍一开始不需要特别大。在美国，将近三百人的团队足以把美国所有血液科的重点医生和临床中心基本上全覆盖了，所以我们就选择了自己做。
像实体瘤，PD1和TIGIT的适应症非常广，瘤种也非常广，肺、食管、腹瘤、肠胃道都有可能有潜在适应症，这个时候要实现全面覆盖，就必须建一个很大的队伍。为了让患者更及早用到百济神州的好药，我们选择和一个已经布局很广的公司合作，最主要的目的还是让一线患者早点受益。
但是合作都是共同来推广，这样的好处就是既能让患者第一时间用到百济神州好的药物，同时也能在这个过程中锻炼、建立和壮大自己的队伍。百济要想成为一个全球化的大公司，一定要逐渐建立自己的全球商业化能力，不光是我们的研发能力、商业化能力、生产能力，这样的话，我们才能成为一个真正的全球化公司。
提问：在海外做销售和国内做销售有什么不一样的点？
吴晓滨：总体来讲，医药推广在各个国家都一样，就是把最新的数据呈现给医生，能够公正地让医生了解到这个领域新的进展。各个国家都是一样的，包括指南。在美国，和中国不太一样的地方是美国大的医疗集团比较多，和它签了合同以后，就大量能够保证用药，所以一般来讲，推广队伍里面有相当一部分人是搞准入的，就是要和各个大集团、企业去谈，因为美国有很多以企业的形式给保险公司投保，有很大影响力。
所以我相信，如果我们的药有这么好的数据，各个大的医疗集团、企业都会把我们的药物放到他们的保单里。这样的话，对于一线代表的推广，就会大大减轻很多说明上的压力，这是比较大的区别。
提问：打造商业化团队方面，在东南亚或者在其他地区，会不会有一些布局？
吴晓滨：商业化布局最主要的目的是能让药物更快、更有效到达患者手里，所以我们认为现在的力量能够达到的，就选择自己做；立马建立自己的团队，我们认为一时还很难达到，所以我们就和大的公司合作。在亚太地区，我们已经建立了自己的商业化团队，包括在日本、韩国、新加坡、东南亚，都有自己的队伍开始慢慢建立起来。
明年在一批东南亚国家，泽布替尼也都会陆陆续续上市。在欧洲、中东和其他金砖国家，以及其他新兴国家，我们都有自己的商业化团队，现在都在稳步开展，这个意义非常巨大，除了商业意义之外，我觉得和中国的临床医生、大专家，我们能够影响到很多发展中国家的医学实践，给病人带来更多获益。
布局细胞治疗领域
提问：国际创新药出海需要不断的资金支持，在研发方面如何在战略上规避风险？
汪来：在研发角度，还是回到我们开发的基本策略。我们以疾病为基础，百济神州是一个肿瘤公司，然后在聚焦肿瘤基础上，对血液肿瘤聚焦在淋巴瘤和白血病，白血病主要指急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MDS）。我们在实体瘤聚焦在肺癌和消化道肿瘤。
做药物研发，费用非常大，而且时间特别久，但是是阶段性的，前期临床前的开发，包括早期的一期、二期试验，没有那么高的费用，真正大的费用在后期三期，全球大三期。目前为止，百济神州在过去十多年，研发投入的费用可能大部分是花在大三期上的。从把握风险的角度来说，我们是因为看到了很多数据结果，才让我们有信心才去开展费用巨高的头对头试验。所以从研发角度，我们的把控是在前面把科学做扎实了，然后再去开这种大的三期试验。
目前为止，所有在研项目当中，BTK可能是百济神州研发费用最大的。做国际大三期临床试验的话，单个患者的费用还是非常高的，特别是如果对照药物也需要自己去买，再加上付给医院的费用、所有参与人员的费用，这个费用还是巨大的。
提问：在新药研发领域，关于新的技术路线的一些布局和判断，百济神州目前是怎么做的？
汪来：关于技术平台的选择和开发，一定是基于科学的基础，另外我们会看它的成熟度，是不是合适的时机。举个例子，百济神州在国内这么多年，一直考虑是不是投入到CAR-T领域。我们没有进入这个领域，还是觉得CAR-T的操作程序，在生产上的费用非常大。但是最近我们也开始进行细胞治疗领域的布局。
在其他靶点或者说其他的平台上面的话，百济也花了很大力气去竞争。再举个例子，我们在小分子蛋白降解领域，百济神州目前有一款药物在临床，也是BTK。除此以外，我们差不多有六七个在管线里面研究，一两年之内，可能会成为这个领域临床上产品最多的公司。要么不进去，进去就要做强做大，要成为一个全球有竞争力的企业。现在竞争越来越激烈，但是不代表竞争激烈就没有机会，只要你的立意高，同样会有全球竞争力。
提问：百济神州临床前的选品策略有什么思路？会从哪几个维度思考？临床前开发团队的一千人职能分布大概是什么样子的？
汪来：首先我们是根据治疗领域，聚焦在不同瘤种，不是什么都做，要聚焦形成一个产品组合，在这个瘤种我们也有足够优势再往其他瘤种扩展。近两年在肿瘤以外，我们开始布局免疫和炎症方面。
第二，我们会选择相关技术，对某一个靶点来说，不同技术是不一样的，可以选择ADC，也可以选择双抗，也可以选择细胞治疗，每个都会有比较适合的，我们会根据这些科学性来确立什么样的靶点是最有效的方法。
对于我们现在差不多上千人的团队，均布局在不同的职能，我们在药化以及抗体、生物学平台上都有很大能力，同时我们在前期的靶点发现以及后面的转化医学等方面，也有很大布局，所以是比较平衡的布局。
等待大环境回暖
提问：医药市场尤其在资本市场出现悲观情绪，包括融资寒冬、上市公司股价调整，怎么看待2022年的情况和2023年的发展？
吴晓滨：资本市场的确是2022年经历了一个寒冬，原因很多，一个是整个生物制药周期问题，一个周期也进入了一定的回调阶段。另外，国际地缘政治的变化，包括俄乌冲突、西方国家的严重通胀，以及疫情的肆虐，从各个角度上来讲，都造就了2022年整个金融市场特别不景气。2021年高峰的时候，和2022年低峰的时候相比，全世界包括美国市场，生物制药的平均市值降了可能一半。
随着情况的慢慢明朗，最近一段时间，尤其这一两个月，整个生物制药行业慢慢有一些回暖了，大家也看到各个公司股票，包括国内A股、科创板都有回暖迹象，我们也希望这个趋势能够继续下去。
明年我个人认为会是一个比较爬坡的阶段，尽管可能低谷还会有一段时间，但是我相信明年的某个时候，整个市场会继续向好。各个生物制药公司基本面没有改变，像百济神州，我们该做的科研在做，该全球化的在全球化，各项进展，无论是从工厂的供应链、研发还是商业化团队，所有都是在按照计划往前走，有的地方甚至还超预期。股票的暂时低迷并不反映公司内在的价值，只要大环境一有所改变，价值很快就会体现出来。
*另镜(ID:DMS-012)
