实习记者 李科文
编辑 谢欣
当地时间2月28日，在经历3个月的推迟审评后，美国食品药品监督管理局（下简称FDA）通过了强生与传奇生物的BCMA CAR-T药品西达基奥仑赛（CARVYKTI）的上市申请。这是首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法，也是继百济神州泽布替尼之后中国创新药再次成功出海。
而同样在2月，信达生物的PD-1信迪利单抗被FDA肿瘤咨询委员会近乎全票否决，短期内基本上无望在美上市。
一正一反之间，中国创新药赴美“出海”的前景依然充满未知。
获批背后
西达基奥伦塞是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的T细胞进行修饰，以识别和消除表达BCMA的细胞。
BCMA主要表达于恶性多发性骨髓瘤B细胞、晚期B细胞和浆细胞的表面。西达基奥仑赛的CAR蛋白具有两种BCMA靶向单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与BCMA表达细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。
最新数据显示，西达基奥仑赛在既往接受过四种或者以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率。
截至目前，包括西达基奥仑赛，全球范围内一共有两款靶向BCMA的CAR-T疗法。首款为百时美施贵宝（BMS）和Bluebird（蓝鸟生物）联合开发的Abecma(idecabtagene vicleucel , bb2121)，于2021年3月获批上市。在西达基奥仑赛落后竞品一年情况下，强生与传奇生物选择弯道超车的差异化主打点正是“已上市产品中的拥有最佳疗效”。
西达基奥伦赛引发关注可回溯至2017年6月。当时，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，传奇生物公布了当时名为LCAR-B38M治疗晚期复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤的研究结果。数据显示，35例接受LCAR-B38M治疗的患者都有反应，客观响应率达到100%，引起全场热议。
此后，强生子公司杨森与传奇生物达成对西达基奥仑赛的共同开发协议。在大中华区以内，传奇生物和杨森的成本和利润分摊分摊比例为70：30；在大中华区以外，两家公司平均分摊。此外，传奇生物彼时还获得3.5亿美元预付款。
3月3日，传奇生物产品开发平台副总裁武术告诉界面新闻记者，西达基奥仑赛在最初研发时就在患者入组标准上设置了非常高的门槛，选择复发难治的末线患者。从末线复发难治的患者开始，通过更多的临床试验进一步验证更好的疗效和安全性，一步步向前线推进适应证。
武术表示，传奇生物充分利用了国内由研究者发起临床研究（IIT）的方式，通过与国内研究者合作将创新理念取得临床验证。“彼时细胞治疗研究还处在早期，临床试验的标准远不如今天规范，在这种情况下我们坚持严格合规推进临床，后来强生在合作尽调时充分肯定这一点。”武术回忆。
传奇生物首席科学官范晓虎则告诉界面新闻记者，西达基奥仑赛并不是仿照着国外的思路去做，不用传统的结构，而是全球第一家提出利用单域抗体（也叫骆驼纳米抗体）来设计。范晓虎介绍，CAR-T识别肿瘤靶标最重要的部分就是抗体，传奇生物在全球率先提出利用纳米抗体来设计多特异性，甚至是多靶标的CAR-T。
范晓虎表示，在2017年与强生合作时，西达基奥仑赛就已经获得了非常成熟的数据。现在，通过在中国探索性临床、中美两地多个II期探索性研究和临床研究以及正在推进III期的临床研究，西达基奥仑赛在安全性、疗效等各方面都得到了充分地数据支持。
在试验结果方面，西达基奥仑赛优势明显。数据显示，对比之下，西达基奥仑赛的治疗末线主要终点总缓解率ORR/完全缓解率(s)CR达98%/83%，而Abecma为72%/39%，优势突出；中位(数)无进展生存期mPFS超过2年，高于同类疗法平均8-12个月。
在适应症方面，西达基奥仑赛的适应证临床价值更有优势。 Abecma用于治疗接受过四种（包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂，抗CD38单克隆抗体）以上前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。西达基奥仑赛则被FDA获批用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者。
在差异化分子设计方面，FDA批准的5个CAR-T疗法当中，有四个是CD19的靶点，西达基奥仑赛在靶点的选择上也是很有差异化，避免了一个拥挤的靶点。
此外，最新披露的临床数据显示，西达基奥仑赛的临床试验人群白人/黑人/亚裔/其他分别是69%/17%/3%/10%，而这一比例，恰巧接近美国的种族结构。由此可知，拥有扎实临床数据的西达基奥仑赛通过FDA并不意外。
传奇生物的下一步
西达基奥仑赛上市后，传奇生物还需要交出三份答卷，一是商业化，二是产能，三是其他前线适应证的临床。
传奇生物首席执行官兼首席财务管黄颖告诉界面新闻，参考美国此前获批上市的CAR-T产品价格区间，定价在40万美元~47万美元；基于疗效的评估，临床表明西达基奥仑赛的疗效优于同类上市产品，溢价约为11%；从支付能力上进行考虑，现有产品的定价在美国的商保和医保都有覆盖。
黄颖透露，传奇生物和强生已经按照不同的区域进行了划分。在大中华区，传奇生物支付70%的开支，拿到70%的利润，强生支付剩余30%。将来这个产品在中国获批后，传奇生物会作为主要的推介方在大中华区进行产品的推广和销售。
在美国，传奇生物和强生将共同推进商业化，并根据各自团队的差异化制定了不同的策略。他表示，传奇生物在过去6~9个月内招募并搭建了一个小而精的商业化团队，这个团队主要去开发大型医院和诊疗中心（类似中国的三甲医院）目标覆盖美国此类医疗机构的75%~80%。而强生的团队主要覆盖社区市场，向5500名血液肿瘤科专科医生推介西达基奥仑赛。同时强生也会组建自己的西达基奥仑赛产品团队向大型医院和诊疗中心推介。
而至于国内临床进度，黄颖表示，西达基奥仑赛在中美是几乎同时开展临床的，出现差别的原因是在推进临床试验的速度上。最初国内没有需要符合GMP标准的生产基地，所以公司在改造符合GMP生产标准的厂房和生产上花费了些时间。此外，2020年受新冠疫情的影响，患者入组速度也有一点延缓。目前，传奇生物正在积极和国家药监局药品审评中心（CDE）沟通完成入组和申报，希望能够尽快惠及到中国的患者。
武术表示，目前CAR-T细胞治疗的整个研发生产成本一人非常高昂，这也是影响定价策略的一个重要因素。从企业端来说，未来我们希望通过降低药物的成本让更多的患者能够负担得起。目前传奇生物的研发管线中有通用性CAR-T平台，一方面是希望科技性更高，生产供应过程能够更简单，同时也是希望降低生产成本。
而对于中国市场前景，传奇生物商业开发副总裁杨翀告诉界面新闻，中国整个支付环境和美国市场存在差异。传奇生物已经正在自建自己的商业化团队，杨森会在支付和市场准入给一些支持。目前整个商业化上市前的准备都在推进，比如和思派健康等公司进行战略合作，在惠民保、按疗效付费上也在做一些探索。
而在产能方面，黄颖表示，以现有的临床生产能力来看，将来完全能够满足美国商业化的需求，这个时间大概还需要1年左右。
但无法否认，CAR-T的竞争将越来约激烈。相关数据显示，截至2020年6月，全球已有超600项CART临床试验进行中，中国以超过357项位居全球首位，而其中靶向CD19近50%，同质化程度已超越了PD-(L)1。传奇生物能否复刻出下一个重磅炸弹产品应对后起者的挑战，还需市场进一步检验。
黄颖表示，目前传奇生物在全球有3个III期临床，目标都是推进前线适应证。其中CARTITUDE-4针对来那度胺耐药患者的二线治疗，去年10月完成了全球超400例患者的入组，或将在今年年底前有数据公布。同时，传奇生物在全球范围内展开两个一线治疗的III期临床，其中CARTITUDE-5是针对造血干细胞不能移植的患者的一线疗法，去年在全球入组患者，计划入组650个患者。另外，传奇生物最近正式公布了第二个一线疗法的III期临床CARTITUDE-6。
