文|陈根
众所周知，癌症越早被发现，癌症患者生存的可能性就越大。通常，三分之二在早期发现的癌症都能够通过手术等方法治愈。但若在晚期被发现，80%的癌症就已经发展为绝症。因此，通过早期的筛查，及时发现癌症病变并进行规范治疗，对于降低癌症的发病率和死亡率具有积极意义。
但事实上，要在早期通过筛查检测出癌症却并不容易，在还没有出现癌症症状的时期，新形成的癌细胞很微小，且被成千上万的健康细胞所掩盖，极具隐匿性，很难被发现。因此，早期的癌症筛查通常需要经过医学影像学检查、内镜检查等技术手段，但这对于癌症筛查来说无疑造成了极大的不便。
因此，液体活检就成为大规模癌症筛查的技术希望。当癌症诊断真正实现从有创到无创的重大革新之日，或许也是人类逆转抗癌战争之时。
传统早筛之陈旧
即便是现代医学如此发达的今天，癌症作为由基因突变导致的细胞异常增殖，依然全球主要死亡原因之一，也是严重危害人类健康的重大公共卫生问题。根据世界卫生组织的数据预计，2020年全球癌症患者约为1.35亿。亚洲约占全球新增癌症患者的48.4%，2020年中国癌症患者人群超过3200万。
值得一提的是，中国恶性肿瘤的发病率低于北美、欧洲、澳大利亚等发达地区，但死亡率却领先于发达地区。在过去的20年，美国患癌人群总死亡率已经下降25%，而中国的癌症发病率和死亡率仍处于上升态势，未见拐点。
其中一个重要原因，就是我国对肿瘤的早诊早治认知不足，缺乏有效的筛查手段，患者就诊时大多数为中晚期，治疗预后差，导致我国肿瘤治疗效果远不如西方国家。在充分有效且副作用低的癌症治疗技术被被开发出来之前，癌症的早期筛查和早诊早治是提高癌症治疗效果的关键。
一项成功的癌症筛查技术，将能够检测到由癌症产生的危险信号，从而揭示体内癌症的存在。但一项成功的癌症筛查技术，还必须不能给人带来很大的痛苦，如果接受筛查是一种糟糕的经历，那么意味着没有多少人会愿意去做这样的坚持。
然而，传统的癌症早筛技术虽然能够真实、准确地判断癌症风险的存在，却也存在极大的不便。传统的肿瘤早筛技术主要为医学影像学检查、肿瘤标志物检测以及组织活检。但在对医生的依赖度大、早期病变不明显的情况下，传统的癌症早筛却不适用于早期普查。
医学影像学是以非入侵性方式取得人体内部组织影像的技术。在癌症检测中，常见的医学影像学检测方式包括计算机断层扫描成像（CT）、磁共振成像（MRI）、X射线成像、超声成像等等。医学影像学检测一直被用作癌症检测和诊断的主要手段，但是，影像学检测耗时较长、对设备及医生水平要求较高，难以作为大规模筛查手段。
肿瘤标志物检测通过对血液中的肿瘤标志蛋白进行检测从而预判肿瘤发生。肿瘤标志物检测是较为广泛使用的进行癌症筛查的非入侵性检测手段。肿瘤标志物蛋白是一组经临床研究证实的、与恶性肿瘤发生高度相关的蛋白，常见蛋白包括癌坯抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原125、癌抗原15-3等等。但肿瘤标志物却存在对于肿瘤的预测效果较差、容易出现假阴性结果的不足。
组织活检从患者体内提取病变组织并进行病理学检查。虽然目前组织活检准确性高，仍是行业金标准，一般用于临床的最后诊断。对于一些可及性较差的组织，例如脑、肺、肝等，建议使用液体活检的方法进行初筛。但组织活检入侵性强，患者的实施意愿低；步骤繁琐，因而也难以进行大规模筛查。
在这样的背景下，以滴血验癌、尿液验癌为代表的液体活检应运而生，几十年来，“液体活检”的概念越发成为肿瘤学中的圣杯，人们期望一种高效率低成本的癌症早筛技术的出现，能够挽救更多每年因患癌而失去的生命。
液体活检带来普查可能
相较于传统组织检测，液体活检具有诸多优势。传统组织检测需要抽取特定部位的身体组织，考虑到病人的承受能力以及组织提取的操作难度，难以在短期内多次重复抽取。液体活检仅需简单的抽血或粪便收集等操作，因此具有安全性高、非入侵性和简单可重复的特点。并且，液体活检还可以提供及时全面的疾病发展评估并实时检测药物效果。
事实上，对液体活检的关注并不是一件新鲜事。自20世纪90年代以来，血浆非细胞DNA的发现、富集技术的改进以及高通量测序技术的发展就使得液体活检技术的研究加速，并逐渐受到生育健康、遗传病诊断和癌症的早期筛查等领域的关注。但在液体活检技术的科学探索期里，研究人员却发现，找到完美的“危险信号”或癌症标记物并不容易。
就通过血检进行癌症早筛来说，虽然肿瘤细胞碎片确实会进入血液，但它们却极为少见而且难以寻觅。研究人员已经花了相当多的时间来寻找，但是，一些分子即便起初是癌症的良好指标，但经过更多的研究，却也被证明是不合适的。
通常是因为这些分子不仅仅由癌症细胞产生，健康细胞也可以产生；或者是由于数量太少，以至于癌症筛查技术无法检测到。而且，想要真正发挥检测的作用，需要在那些甚至不知道自己患病的癌症患者身上检测出微量的危险信号。也因为困难，几十年来，“液体活检”的概念都被视为肿瘤学中的圣杯。
尽管目前医学还未能摘得这样的圣杯，但是这个领域近些年的进展引人瞩目。2020年，《科学》杂志发表了一项研究，这是第一项通过液体活检发现多种肿瘤DNA和蛋白质的大型前瞻性研究。研究中使用的血检技术名为“癌症搜查”，由美国约翰·霍普金斯大学开发、诊断公司Thrive注册。在这项研究中，26位女性体内的恶性肿瘤成功由该技术先于传统筛查方法检测出来。
除了血液验癌外，尿液验癌也是备受关注的新型癌症早筛手段。最早关于尿液验癌的研究发生在早在2015年，彼时，日本九州大学的研究人员在PLOSONE杂志上发表了一篇名为A Highly Accurate Inclusive Cancer Screening Test Using Caenorhabditis elegans Scent Detection的论文，报导了其“尿液验癌”技术。
研究小组采集了218名健康人和24名癌症患者的尿液，并将尿液和50至100条“秀丽隐杆线虫”同时置于玻璃皿上观察反应。结果发现，线虫会聚集到癌症患者的尿液旁而远离健康人的尿液，该方法诊断癌症的准确度高达95.8%。
针对线虫诊断癌症背后的机制，论文作者解释说线虫有类似于狗的敏感嗅觉，而癌症患者的尿液会散发出类似于线虫的食物-大肠杆菌的味道，所以线虫能被癌症患者尿液中的特殊气味所吸引。当然，当时技术和理论都算不上科学，但这至少打开了人们对于无创早检的向往。
现在，尿液验癌已经有了更多的科学支撑。包括基于肾脏的滤过功能检验泌尿系统肿瘤，肾盂、膀胱和尿路上皮的癌细胞均能在尿液细胞学涂片中检出；基于尿液样本中miRNA的水平和组成来检测乳腺癌，其成功率以达到达到 91%；以及基于尿液中游离 DNA (cell free DNA, cfDNA)片段模式检验癌变等。
不论是血液验癌，还是尿液验癌，液体活检的发展都势不可挡。
从准确性到个性化
液体活检作为一种新的取样和检测手段，有望成为替代传统组织活检的新的肿瘤诊断策略。但就目前而言，液体活检还需要克服诸多现实障碍。
癌症信号微弱依然导致液体活检的准确性受到限制。来自纽约癌症治疗中心的癌症学家Luis Diaz认为，所有癌症类型中有35%-40%完全无法通过血样被早期检测，因为它们进入血液循环的DNA不够多。而在其他情况下，肿瘤DNA的含量也有可能处于能够被检测到的低值线。“这将导致信号过弱”。
并且，液体活检还要尽可能避免早筛检测中的假阳性。对早筛检测的评估中有两个关键性指标：特异性（specificity）和敏感度（sensitivity）。敏感度指的是在人群中发现阳性患者的比例，而特异性指的是检测发现的阳性患者是真正阳性的比例。如果没有癌症的患者被检测标注为癌症阳性患者，那么这些阳性患者被称为假阳性患者。
对于癌症早筛检测来说，降低假阳性结果比例是癌症早筛普查的重要基础。因为假阳性结果会导致患者接受更多的不必要的后续检测，而这些测试将给患者带来更重的身心和经济负担。一款成功早筛检测的假阳性比例应该在1%以下。因为当上百万的人进行筛查时，即使非常低的假阳性率也会造成大量群众的恐慌，以及不必要的检测浪费。
显然，任何早筛检测都需要从成千上万参与者中获得的证据的支持，这样才能把真正的癌症信号与生物噪音区分来开，预测癌症的组织起源，指导医生们正确选择诊疗的下一步。
此外，检测出癌症也不意味着癌症早筛技术达到终点。理想的液体活检还应该能够判断癌症出现的部位，以便提出个性化治疗方案。正如休斯顿MD安德森癌症中心的胰腺癌专家阿尼邦·迈特拉所说：“不同种类的癌症经常出现类似的突变，因此即便在血液中发现这些突变，也不能区分它来自胰腺癌还是肺癌。”
因此，为了解决这个问题，一些新的液体活检试图寻找的是基因表达（无论是否开启）的变化，而不是基因本身的变化。梅特拉说，这样的变化“更具器官特异性”。对于现实应用而言，目前的液体活检技术更有可能帮助已诊断出癌症的患者。2020年，FDA首次批准了两项这样的检测，它们可以筛查肿瘤DNA，以便医生选择合适的靶向药物。
当然，再完美的癌症检测方法都会造成许多社会问题。在现实生活中，在早期发现癌症不见得有益。从1990年开始推行的前列腺癌筛查的价值，至今倍受争议。无人能够肯定这些筛查是否真的能够拯救性命，又或者仅仅是在浪费资源，并且可能会对无害于人的癌症进行伤害健康的治疗。
但这并不是阻止人们癌症早筛的理由，社会的问题应交由社会解决，而不论是血液检测、尿检，现代医学的发展都是在适应社会境况不断地朝向更加简便、利民的方向前进，努力让医疗以更经济化的方式面向更广的受众群体。
进行癌症筛查，尤其是高危人群，将有助于及时发现癌症危险信号，避免错过最佳治疗时机，没有什么事是注定发生的，只要能够找到更好的方法去改变。
