记者|任悠悠
2019年诺贝尔生理学或医学奖尘埃落定，William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza以在“发现细胞如何感知和适应氧气变化机制”方面的努力而获此殊荣。
这一获奖理由的原理是怎样？它和临床医学上有什么关系 ？对未来新药的开发有何影响？
为此，界面新闻分别采访了上海交通大学基础医学院院长程金科、中国医科大学附属第一医院肾内科主任医师范秋灵教授以及交晨生物副总经理、临床开发负责人郭晓宁，他们分别从基础医学原理、临床现象和新药研发的角度对此次诺奖进行解读。
微妙的氧量调节
氧气对于生命是不可或缺的养分。无论是细胞层面还是人体层面，维持一定的氧的供应是生命活动必需，也是生命的体现。
为此细胞或人的层面都形成了特异地感应和维持氧浓度和供应的机制。比如人的心血管，一个重要的功能就是运输和维持氧的供应。
程金科介绍到，细胞中感应氧的机制是缺氧诱导因子（HIF1），它的多少受到氧浓度的调控，如果心血管系统不能运输足够的氧，或者组织中氧消耗增加等，均可以导致细胞缺氧，此时HIF1就增加；如果有足够的氧，HIF1就降解。HIF作为一种低氧诱导、DNA结合蛋白二聚体，包含了α和β两种亚单位。
人体缺氧可以导致细胞的代谢和活性发生障碍，轻的导致代谢性疾病，严重的导致死亡，比如心梗。
日常生活中缺氧的情况主要包括氧的供应不足，例如高原空气稀薄，或者心血管系统疾病导致氧供应不足，亦或者是细胞耗氧增加导致相对的缺氧，比如肿瘤等。
程金科以肿瘤为例解释到，肿瘤因为生长快，进而消耗大量的氧，而导致肿瘤局部相对缺氧，正是由于缺氧信号促进了血管生成，代偿性的促进缺氧信号，进一步促进肿瘤血管的生成，增加氧供，有利于肿瘤生长，所以现在在临床上主要是抑制血管生成，来达到治疗肿瘤的目的。
血管生成和贫血
氧感知通路障碍是许多疾病发生的核心。
在贫血病人中，肾间质中的某些细胞可以产生造血原料之一EPO进行代偿，但是在氧感受通路发生障碍时，这种代偿机制遭到破坏，从而加重贫血的进程。
尤其对于慢性肾脏病患者发生的肾性贫血，在炎症、失血等多重因素叠加的基础上，再加之氧感受通路障碍，使贫血治疗愈发复杂。
尽管缺氧诱导因子与肿瘤的关系早已经是研究的热门项目之一，但是在范秋灵看来，两者之间的关系究竟如何还有较多的争议。
“一方面是肿瘤组织内低氧环境可以诱导HIF通路的激活，HIF通路激活可引起一系列下游基因转录，其中就包括促进血管生成基因，所以在肿瘤模型中可以观察到缺氧诱导因子的表达。
但另外一方面也有非常多的研究显示，缺氧诱导因子可促进抑癌基因P53的蛋白稳定性，降低癌基因MYC的转录活性，降低凋亡抑制基因BCL-2的表达等多种手段来发挥抗细胞增殖及促进细胞凋亡的作用。”
尽管仍有争议，但是针对HIF通路的药物研发脚步并未停止。据范秋灵介绍，目前针对HIF通路的药物研发，主要从两个方向进行，一个是维持其生理水平的表达水平；二是抑制其过度表达引发的不良后果。
目前对于HIF-PHI的药物研发正在顺利进行，而它在CKD贫血治疗中的地位也已被确立，近来一些研究报道了HIF-PHI在其他疾病领域的获益，如：缺血缺氧损伤，感染\伤口愈合\炎症，炎性疾病和动脉粥样硬化。
目前多数的研究还处于基础研究阶段，有待未来在临床进一步论, 如： HIF-PHI在结肠炎模型中的保护作用； HIF和HIF-PHI的抗炎作用。
此外，HIF-PHI的另一个潜在优势可能是对CKD相关的心血管事件有影响。几项临床前期研究显示：激活HIF通路可能在心肌梗死、心脏重塑、动脉粥样硬化和外周动脉疾病中有所获益；HIF改善糖脂代谢和降低血压的作用也有助于保护心血管系统。
HIF激活也可能会引发一些预期不到的副作用。因此，对于HIF-PHI的应用有必要进行仔细而慎重的评估。
或出现扎堆研发
每年的诺奖不仅是生物医药人员关注的重点，也是投资市场人必知晓的资讯。
“这些研究在我博士期间也有涉及，我感觉这两年的诺奖生理医学奖都非常注重临床的应用，这对新药的开发有巨大的推进作用。“
在郭晓宁看来，此次诺奖研究贡献了几个重要的新药靶点，包括EPO，HIF（HIF-1a和HIF-2a等），VHL等，还间接贡献了一些抗新生血管生成的靶点，比如VEGF。涉及的领域包括贫血、肾病、肿瘤等。
目前，基于氧感知通路方面的研究成果已逐渐向临床应用转化，在研的新型药物以HIF为作用靶点，为慢性肾脏疾病病人（chronic kidney disease，CKD）的贫血治疗，以及其他多种疾病（如缺血再灌注损伤）提供了新的希望。
罗沙司他作为全球首个低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂，就是在这一理论基础研发出来的划时代新药，它对影响HIF-α亚单位的酶（脯氨酸羟化酶）进行抑制，从而稳定HIF通路，用来治疗慢性肾脏病人的肾性贫血，现已经在中国和日本上市。
郭晓宁介绍到，已经上市的相关药物包括促红细胞生成素（EPO）治疗肾性贫血，安进、强生、罗氏、第一三共等都有，安进公司是第一家，占据很大的市场份额。
而间接的靶点就有阿瓦斯汀（Avastin），靶点是VEGF，用于拮抗肿瘤的血管生成，阻断氧气养料进入肿瘤，达到”饿死“肿瘤的目的，这也是全球首个用于抗肿瘤血管生成的人类化单克隆抗体。
谈到这一块的市场潜力，数字最能说明问题，“安进公司的EPO，一年销售大概就是30亿美金，Avastin一年销售额大约在70亿美金，罗沙司他上市不久，销售还不多，未来销售额估计一年能达到20亿美金。”
郭晓宁坦言，诺奖的宣传推动作用是巨大的。
“去年的诺奖颁给了肿瘤免疫，于是PD-1，PD-L1扎堆。虽然我不清楚今年会不会大家都聚焦到HIF，但是有一点，HIF目前大家比较明确的还是和肾病肾癌相关，其他肿瘤领域的相关性并不明确，所以就目前市场来看，还是不如肿瘤免疫热门。“
尽管如此，郭晓宁仍旧表示出现一些追逐热点（研发EPO、HIF的仿创药）的现象是合理的。
