我们在近日的《经纬2017年终盘点：Come Hell or High Water》中提到，2017年的中国医疗行业，正在发生深刻变革：
国家食品药品监督管理总局（简称CFDA）提高对创新药、诊断试剂盒和医疗器械的技术审评能力和审批速度已成为明显趋势；
多年的研发沉淀和人才积累正在形成中国创新的"马太效应"，免疫治疗、精准医疗、心血管介入、医疗服务等热点领域不断有公司获得大额融资；
在数字医疗领域，医疗人工智能是为数不多的热点。
根据动脉网数据，2017年中国医疗行业共发生455起已披露投资事件，合计474亿人民币。其中，经纬中国参与医疗投资案例15起，位居所有早期投资机构榜首。
经纬在投资中国，也在密切观察世界。在生物医药领域，2017年是肿瘤治疗领域和肿瘤行业快速变化的一年，肿瘤免疫（Immuno-Oncology，I-O）治疗在全球大热。不久前闭幕的第36届J.P.摩根医疗健康大会上，医疗行业头部公司纷纷晒出成绩单，同时1月底又有多家公司发布2017年报，这给了中国从业者一个总结过去与观望未来的契机。
也是基于此，我们选取了10家最值得关注的医疗公司，他们中间既有市值近千亿美金的药企巨头，又有迅速崛起的创业公司。他山之石，或可攻此山之玉。以下，Enjoy：
01
Celgene
▌公司简介：Celgene（新基医药）是一家全球性生物制药企业，从事癌症和炎症性疾病创新疗法的研发。
▌关键词：并购，160亿美元
根据新基2017年报，三大产品线来那度胺（Revlimid），泊马度胺（Pomalyst）和阿普斯特（Otezla），收入分别为82亿美元，16亿美元和13亿美元，表现出色。此前市场一直对于新基的质疑是过于依赖来那度胺，三大药物虽然收入出色，但肿瘤免疫治疗和其他产品线的缺失，让新基依然焦虑。
2018年开年， 新基宣布斥资90亿美金收购专注于开发CAR-T产品和技术的Juno公司。Juno（NASDAQ：JUNO）2013年成立，是肿瘤免疫领域的明星公司，有多个免疫治疗的产品在临床试验中。其中最领先的是靶向CD19的JCAR015，一度获得FDA突破性疗法认定并进入临床二期，但在2016年和2017年，连续发生患者死亡事件，被FDA叫停。随后在2017年7月，Juno正式宣布放弃JCAR015，继续其他产品的临床试验。
而在J.P.摩根大会的第一天，又传来新基收购Impact Biomedicines的新闻，这笔收购总价或达70亿美元。Impact是一家小型初创公司，四个月前刚刚完成2200万美元的A轮融资，全部用于开发赛诺菲（Sanofi）公司放弃的在研药物JAK2抑制剂Fedratinib，它有望成为诺华重磅药物Jakafi（首个治疗骨髓纤维化的药物）的有力竞争者。
观点
2017年肿瘤CAR-T疗法多点开花。
2017年8月，诺华（Novartis）的突破性CAR-T疗法Kymriah获批，用于白血病的治疗。之后，凯特药业（Kite）的又一款CAR-T疗法Yescarta获批，治疗淋巴瘤。这不但是历史上前两款获批的CAR-T疗法，也是在FDA批准的前两个基因疗法。Juno作为CAR-T领域的先行者，在过去两年的表现让人稍感失望。
新基的并购一向手起刀落、速战速决，此次下定决心高价收购Juno，令人对Juno公司临床试验的表现充满期待。肿瘤免疫疗法，26款已经获批的新药加上超过2000项正在进行的临床试验，令人眼花缭乱的激烈竞争正在上演。
美国总统特朗普的税收改革、药物开发商之间日益加剧的竞争以及大量新资本的涌入，也许将在2018年助推收购兼并再创新高，交易金额或将远超2017年的2000亿美元。
02
Foundation Medicine
▌公司简介：Foundation Medicine（下称FMI）2013年登陆纽交所，是一家为肿瘤患者提供基于二代测序基因组分析的公司。
▌关键词：液体活检，FDA
2018年1月8号，FMI宣布其2017财年管理层报表预计营收为1.53亿美元，相比2016年增长31%，全年完成检测数量6.74万例，相比2016年增长54%。其中第四季度营收4,890万美元，相比2016年同期大幅提升70%。在J.P.摩根会议上，公司继续回顾了他们2017年公司产品Foundation CDx获得美国FDA和美国医保的覆盖等重要成就。
过去两年，FMI一直走在伴随诊断和液体活检的前沿。2016年底，FMI公司的乳腺癌伴随诊断产品Foundation Focus CDx BRCA获得美国FDA批准，用于检测患者是否存在BRCA基因缺陷。这不仅是FMI第一个获FDA批准的伴随诊断产品，也是第一次以NGS（二代基因测序）为技术平台的伴随诊断产品获批；2017年12月1日，FDA和CMS同时批准FMI旗下核心产品—Foundation One CDx（F1CDx）用于泛癌症临床伴随诊断，包含324个基因，用于17个靶向药物的伴随诊断，能对几乎所有实体肿瘤进行诊断，在体外诊断领域具有里程碑式的意义。
2017年9月份，经过1年多在Foundation One中加入TMB的检测，其血检TMB成为罗氏免疫治疗药物Tecentriq一线治疗非小细胞肺癌的伴随诊断方法。
观点
基于二代测序技术预测肿瘤免疫治疗的效果，还处于临床实践的初期。
以TMB为例，TMB一般以非同义突变总数量或每1Mb（1兆碱基）的突变数量来表示。很多临床研究都明确表明TMB可以预测免疫治疗药物的疗效，但这些检测分别采用不同的平台，且高TMB的cut-off值各不相同。今后需要继续探索和研究最佳的检测方法和Cut-off值，并通过收集更多样本，建立生物标记物和药物的相关性曲线，使得如TMB、MSI等生物标记物的检测成为黄金标准。
对FMI而言，其液体活检产品在FDA的审批动向值得关注， Guardant Health和Grail等公司的发展也值得继续观察。在这一领域，中美目前技术差距较小，审批滞后约为3年左右，随着CFDA的态度明朗化，臻和科技等国内领先的肿瘤精准医疗公司将迎来更大的发展空间。
03
Veeva Systems
▌公司简介：Veeva是全球生命科学行业基于云计算模式的商业解决方案领导者。目前，Veeva在全球范围内拥有超过550家客户，囊括全球最大的制药公司和新兴的生物技术公司。
▌关键词：云计算，高客单价
2000年之后全球企业IT采购逐步接纳SaaS模式，通用领域产生了Salesforce（CRM）、SuccessFactors（HR）和Workday（HR和财务）等百亿美元级上市公司。在垂直领域，2007年成立的Veeva专注于为生命科学领域提供基于云的整套解决方案，并于2013年登陆纳斯达克，2017年前三季度营收5亿美元，当前市值超过80亿美元；预计2020年其收入将超过10亿美元。
Veeva目前拥有Veeva Vault内容管理云平台、Veeva Multichannel CRM多渠道客户关系管理、Veeva Network客户主数据管理以及Veeva OpenData客户数据四大基础业务，并不断延展。客户包括拜耳、勃林格殷格翰、礼来、吉利德、默克、诺华等全球最大的制药公司以及小规模明星公司，客单价稳定在100万美元的水平，处于行业领先水平。
观点
Veeva作为医疗行业SaaS企业，其高续约率和高客单价令人印象深刻。经纬很早就持续研究Veeva和Medidata两家医疗SaaS上市公司，并基于经纬在医疗IT和企业服务领域的丰富经验，A轮投资太美医疗。
在2018年，中国本土医疗SaaS头部公司，有望在激烈的竞争中凭借优秀的行业解决方案，不断提升大客户的粘性，在与Veeva和Medidata等国外公司的正面PK中不断打磨产品，实现公司的跨越式发展。
04
Illumina
▌公司简介：Illumina是全球领先的基因组测序及芯片厂商，在全球测序仪市场占据70%的份额，2017年年销售额达到27.5亿美元。
▌关键词：iSeq，小型化，传染病
自2005年454公司推出第一台基于焦磷酸原理的测序仪开始，到2017年1月illumina推出NovaSeq系列，已经经历了十几年的发展。Illumina在2017年向全球约150家客户销售了285个NovaSeq测序仪。2018年1月在J.P.摩根大会，illumina的CEO Francis deSouza宣布推出一款名为iSeq的新型小型测序仪，准确率高达99.8％，售价不到2万美元，大小仅有一个立方英尺。从生殖系、体细胞肿瘤分析到16S微生物分析、靶向基因表达，iSeq100应用范畴广泛。
如今的Illumina已经是基因行业的世界霸主，公司拥有Novaseq、MiSeq、HiSeq X Ten、MiniSeq等庞大的测序仪产品线，满足临床和科研的多种需求。15年前，Illumina也曾经历股价从20美元跌到1美元以下的巨大失败；2007年初，无路可退的Illumina花费6亿美元收购Solexa，开启了高通量测序仪部门的飞速发展。高通量测序技术可以说是最近五年生命科学领域最具有革命性发展的技术之一，它极大的加速了科学研究和药物研发的进程，也改变了临床治疗和临床诊断的思路。
观点
仔细研究iSeq的规格参数之后可以发现，这款机器展示了illumina对感染性疾病领域的战略重视。对应目前全球公共卫生领域的需求，可能预示新一轮市场的爆发。
华大集团旗下的华大智造（MGI）继BGISEQ-500和BGISEQ-50量产，并入驻中国疾病预防控制中心(CDC)；而Oxford MinIon的传染病诊断数据也颇为出色；北京希望组等公司已经引入Oxford Nanopore的平台。NIPT的一浪过去，肿瘤获得资本追捧后，感染性疾病的基因诊断有希望成为下一轮基因测序应用临床的热点。
05
Surgical Care Affiliates
▌公司简介：Surgical Care Affiliates（SCA）是美国最大的独立手术中心之一，其手术领域覆盖眼科、骨科、胃肠外科等。
▌关键词：独立手术中心
2017年1月9日，SCA和联合健康(NYSE: UNH)旗下的Optum部门宣布合并，这也标志着SCA正式被联合健康收购，收购总金额23亿美元，这次交易于2017年3月份完成。
SCA成立于1982年，最早是由经验丰富的医院经营者Joel Gordon创立，他的合伙人还包括美国最大医疗集团HCA的高管Andrew Miller和Jack Massey。1995年他们已经拥有67家手术中心，随后被Health South公司收购。经过复杂整合，2007年Health South公司将其手术中心业务打包卖给投资机构，2013年登陆登陆纳斯达克，当时市值9.15亿美元。到2016年底，他们已经拥有超过200家手术中心，2016年全年收入12.81亿美元，完成60万台手术。
观点
尽管SCA多次易主，但我们仍然将其列为最值得关注的10家医疗公司之一——原因是SCA对中国正在快速发展的医疗服务行业具有极强的借鉴意义。
经纬在医疗服务行业布局多年，投资了卓正医疗、安心医生等明星企业，深知医疗服务创业的艰辛。日间手术中心的概念从国外兴起，客单价高、刚需强烈，正在成为医疗服务新热点。经过多年的资本扩张和收购兼并，我们认为SCA有其独特的发展路径和资源优势，中国日间手术中心有其机遇，但仍然需要长期耐心培育。
06
默沙东
▌公司简介：默沙东（Merck &Co., Inc.，NYSE：MRK），世界上最大的制药公司之一。
▌关键词：Keytruda，免疫疗法
2018年1月16日，默沙东宣布其关键3期临床试验KEYNOTE-189取得积极结果。该试验评估了重磅免疫疗法药物Keytruda（派姆单抗）联合培美曲塞与顺铂或卡铂，一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效（注：614名患者按2:1的比例被随机分配）。
默沙东的结果显示，研究抵达了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。根据中期分析，Keytruda＋培美曲塞＋铂类化疗比单独使用培美曲塞＋铂类化疗显著延长OS和PFS。并且Keytruda在这个组合中的安全性与先前观察到的一致，预计具体数据随后会公布。
Keytruda作为一种抗PD-1疗法，可以提高人体免疫系统检测和抗击肿瘤细胞的能力，为晚期癌症患者带来希望。它是一种人源化单克隆抗体，能阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。目前，Keytruda已在多国获批治疗黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌等晚期癌症。据分析，2025年PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫疗法的市场规模将逼近600亿美元。
观点
在PD-1竞赛中，默沙东和百时美施贵宝（BMS）的对战博人眼球，默沙东在Keytruda（派姆单抗）临床试验的患者筛选与临床策略目前表现出色。
我们看到，除了第一梯队，PD-1/PD-L1的临床试验有同质化的趋势，大量的组合疗法无法筛选到合适的病人。我们是否需要那么多类似的临床试验？如何缔造创新的免疫疗法组合？这些都是需要回答的问题。
07
Change Healthcare
▌公司简介：Change位于美国田纳西州，为企业和个人提供医疗分析工具和比价软件，是美国最大的独立医疗信息化公司之一。
▌关键词：医疗区块链
早在2017年10月，Change Healthcare就宣布采用Linux基金会的超级账本1.0技术，用于区块链应用程序设计和开发，使客户无需编写代码或构建额外接口。他们表示区块链技术有潜力提高支付的准确性和收入速度，这将使支付者、提供者和消费者受益。
今年1月份，该公司正式宣布推出医疗行业首个企业级区块链，希望每天通过区块链处理超过5000万次事件，每秒处理550次，预计未来其性能还将出现快速增长。与传统的理赔流程比，应用区块链技术可以将数据处理分散到各个利益相关方，可以降低成本和投入，保证历史医疗数据的准确性。
Change Healthcare首席技术官Aaron Symanski表示：“通过该解决方案，我们已经证明区块链技术可以有效地用于医疗领域的高数据量、高吞吐量的事务处理，这扩大了利用区块链的创新型产品和解决方案的市场。目前，我们已经开始更多新产品的探索。”其中一个探索方向是利用区块链技术提供单一的真实数据来源，以便准确跟踪，从而为患者提升整个医疗保健服务的可视性。
观点
在医疗领域，个人健康数据的存储、医疗保险的支付和理赔等领域都与区块链去中心化的初衷不谋而合，也因此被很多专家认为有着巨大的潜力。但区块链技术究竟能在多大程度上提高医疗效率目前仍然很难有定论。2018年，区块链在医疗会发生什么还有待观察。如果你有医疗区块链的创业想法，不妨来找经纬聊聊。
08
Denali Therapeutics
▌公司简介：Denali成立于2015年，是一家致力于神经退行性疾病的创新药企业，2017年12月8日登陆美股，目前市值约19亿美金。
▌关键词：阿兹海默，帕金森
Denali由几位前基因泰克的高管创立，一经成立便非常受人关注。Denali选择了四条研发方向，它们都与神经退行性疾病的触发相关。这些方向是：导致神经退化性疾病的基因（degenogenes）、溶酶体功能（lysosomal function）、神经胶质细胞（glial biology）、以及细胞稳态（cellular homeostasis）。
公司将针对RIP1、ApoE和LRRK2等靶点，寻找神经退行性疾病的全新疗法。目前，Denali研发管线中进展最快的是帕金森病药物DNL201，这是一个全新的LRRK2激酶抑制剂。但在去年12月份，FDA表达了对于药物毒性的担心，因此Denali也暂时无法开展剂量放大试验，公司目前还在密切和FDA沟通，希望不要影响DNL201临床1期实验的进程。
观点
2017年，40家生物技术公司登陆纳斯达克市场。在这40家公司里，Denali在年底完成的IPO中募集到了2.5亿美元，为2017年生物技术领域之最。对于神经退行性疾病领域的新药研发公司而言，这条道路实在太过艰险。硬币的正面是众多无药可用的病人、一旦成药销售额可能超过百亿美元的诱惑，而反面则是超高的研发风险。
2016年底，礼来公司在研针对阿兹海默症的单抗产品Solanezumab临床三期试验没有达到主要的临床终点，最终决定放弃该产品的研发，礼来当日股价重挫14%，该项目超过10亿美金的研发费用付诸东流；2018年初，专注阿兹海默症药物研发的明星公司Axovant因为临床三期的失败，市值从30亿美元跌至2亿美元；辉瑞也在近期宣布停掉所有阿兹海默症和帕金森病的药物研发。研发神经退行性疾病靶向药道阻且长，Denali值得密切关注。
09
Editas Medicine
▌公司简介：Editas由张锋和Jennifer Doudna等科学家创立于2013年11月，两位创始人均为CRISPR的早期发明人。2016年在纳斯达克上市，成为基因编辑第一股。
▌关键词：基因编辑，临床一期
基因编辑技术指能够让人类对目标基因进行“编辑”，实现对特定DNA片段的敲除、加入等。CRISPR/Cas9技术自问世以来，就有着其它基因编辑技术无可比拟的优势。Editas是一家较早进入基因编辑领域的公司，2013年11月获得4300万美元A轮投资，2015年8月获得1.2亿美元的B轮融资。2016年2月，Editas正式登陆纳斯达克，以6亿美元估值募集9400万美元，并在接下来的1个月股价翻倍，目前市值约16亿美金。至今，公司进展最快的产品EDIT-001还没有进入临床1期。
经过5年的发展，Editas已经建立了完整的基因编辑平台，目前在研产品包括预计于2018年中旬开展临床1期试验的EDIT-101，用以治疗LCA10（一种遗传性视力衰退疾病）。另外，Editas在2015年就与Juno达成战略合作，共同促进基因编辑在CAR-T治疗上的应用。1月份传出消息，美国宾夕法尼亚大学正在为CRISPR基因编辑技术的临床试验做最后的准备，计划招募18名肿瘤患者，对免疫T细胞加以遗传修饰，使其识别并剿灭肿瘤细胞。若该临床试验如预期开展，将先于Editas成为美国第一例基因编辑用于治疗疾病的临床试验。
观点
随着遗传学和生物技术的爆炸性进展，这些年用来定位基因组的手段不断更新，从锌指蛋白酶ZFN、TALENs，到风靡全球的基因魔剪CRISPR Cas9。
事实上，对于一项重大的科学发现来说，其历程往往漫长且荆棘丛生，但一旦时机成熟，它将会快速发展并得到广泛应用，CRISPR基因编辑技术也不例外。
10
Align Technology
▌公司简介：Align创立于1997年，是口腔隐形矫治医疗耗材的领先公司，其隐形矫治品牌“隐适美（Invisalign）”颇受好评。
▌关键词：现金牛，股价翻倍
2017年底，福布斯杂志总结了这一年医疗公司的股票表现，排名第一的是主营牙齿矫正产品的Align，其股价由2017年第一天的96.49美元涨到了2017年最后一天的222美元，股票表现领先于基因测序巨头Illumina与开发针对囊性纤维化药物的明星药企Vertex。
作为Align的核心产品，隐适美（Invisalign）这一牙齿隐形矫治器品牌，摒弃了传统矫正中的托槽和钢丝，由高分子材料制成，使矫治过程完全透明，不影响日常生活和社交。同时，没有了粘结托槽、调整弓丝的繁琐，临床操作明显简化。有意思的是，Align也是全球最大规模的3D打印公司之一，每天生产数十万个完全定制化的矫治器，目前全球已有超过400万人使用过隐适美进行牙齿矫正，在全球正畸治疗中颇具标准化效应。根据Align公司的年报，截止到2016年底，公司已经累计培训11680名医生使用隐适美，平均每个医生每个季度完成5.2例隐适美矫正。
当然，Align也面临着一些风险。在2017年末Smile Direct Club的正畸方式招致了牙医的大规模批评和反对。大量牙医发表针对性评论，警告患者跳过牙医和X射线的矫正会危及口腔健康，直接导致Align公司股价大跌。另外，隐适美拥有425项美国专利，370项国外专利，但仍然无法阻止部分关键国外专利在2018年陆续到期，也意味着公司将会受到仿制产品的挑战。
观点
在中国，越来越多消费者开始使用隐形矫治。过去三年Align一直维持20%的年增长率，2016年营业收入高达10.8亿美元，毛利率稳定在80%，净利润1.9亿美元。
在2011年-2016年的五年间，Align的股票表现远好于纳斯达克指数，而公司在2017年的表现更是领先于整个医疗行业。2018年是隐适美获得FDA认证的20周年，其国际市场每年增长率超过30%。与生物技术行业的不确定性相比，拥有卓越品牌和优秀营销能力的医疗耗材公司发展更为稳健。
本文作者：经纬中国投资经理孙凌皓，如需交流，请联系roger.sun@matrixpartners.com.cn
