11月17日，港股创新药公司亚盛医药宣布，其核心产品Bcl-2抑制剂APG-2575的上市申请已获国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心（CDE）受理。这是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，也意味着APG-2575有望成为全球第二个获批的Bcl-2抑制剂，同时也是国内首个针对CLL/SLL适应症获批的Bcl-2抑制剂。
克服安全性难题带来最大优势
Bcl-2是目前全球血液肿瘤新药研发中的热门靶点，但该靶点存在成药性难的研发难题，自2016年维奈克拉上市至今，全球还尚未有任何一款Bcl-2抑制剂获批上市。
维奈克拉的上市开创性的改变了很多疾病的治疗格局，其于2016 年获FDA 批准上市后，2022年销售额达20.1 亿美元，2023 年全球销售额达22.8 亿美元，也证明其自身价值、以及呼应了很大的临床需求。
然而，由于安全性原因，即为了减轻肿瘤溶解综合征（TLS），维奈克拉不得不以每周剂量递增的形式给药，超过一个月才能达到治疗剂量，这给医生还是患者都带来了很大的不便，也因此带来了巨大的临床需求与市场空间。
相比之下，国产原研的APG-2575给药方式为每日递增给药，可以快速达到目标治疗剂量，极大的提高了便利性与依从性。其目前的各项研究安全性数据也显示其安全可耐受，肿瘤溶解综合征（TLS）发生率远远低于维奈克拉。
国家药品监督管理局药品审评中心专家曾在在一次线上直播专题报告中提到Bcl-2抑制剂的案例，以此强调要‘以患者为中心’的创新，：“以Bcl-2抑制剂为例，维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病中采用四周阶梯递进给药的策略，国内很多同类药物在缺乏探索的情况下直接采用相同的四周阶梯递进给药方案；然而，‘四周阶梯递进给药’需要一个月时间才能达到最终的治疗剂量，缓慢递增可能并不是最有利于疾病控制的给药策略。如果新的Bcl-2抑制剂研发过程可以考虑采用降低风险的策略，既不增加患者肿瘤溶解综合征(TLS)的风险，又能更加快速让患者接受最终治疗剂量的药物，让患者得到获益，这显然就是一种真正‘以患者为中心’的创新，非常值得鼓励。”而这一导向正是APG-2575的核心优势体现。
差异化打法下BIC潜力已现
此次APG-2575上市申请提交的适应症为复发/难治型CLL/SLL，考虑到维奈克拉在国内仅获批AML适应症，不出意外的话，APG-2575在国内市场上一方面在CLL/SLL适应症上能占据先发优势。另外，其相较于维奈克拉已显现出许多优势，尤其是在安全性这一点上。综合来看，APG-2575具成为全球“best in class”新药的潜力。
而在血液肿瘤领域，虽然不同适应症上国内与国外在治疗方案上存在不同，对于APG-2575来说，这一不同主要表示为同类产品维奈克拉在获批适应症上的区别，但简单梳理便看发现，APG-2575针对不同的适应症都具备优势，有望在上市后迅速实现获取维奈克拉原有的市场份额。
在国内，由于维奈克拉并未获批CLL/SLL适应症，这意味着APG-2575首先就占据了卡位优势，将成为在这一领域Bcl-2抑制剂上的唯一选择。
在数据方面，在2023年年底的ASH上，亚盛医药公布的APG-2575的两项Ib/II期数据显示，复发难治型CLL/SLL患者接受APG-2575单药治疗后的总缓解率（ORR）达73.3%；完全缓解/完全缓解伴血细胞未完全恢复（CR/CRi）率为24.4%，且CR/CRi率随剂量增加呈上升趋势；患者获得首次反应的中位时间（范围）为 2.07（1.94-3.94）个月；中位无进展生存期（PFS）为18.53（95% CI, 9.13-24.05）个月；第30个月时的OS率为86.3%（95% CI, 66.1%-94.9%）。
而在安全性方面，该研究保持了与前期研究结果相当的低肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率。在100-800mg这样宽泛的剂量范围内，CR/CRi率高达24.4%。长期随访中，第30个月时的总生存（OS）率达到86.3%，充分体现了APG-2575在为CLL患者带来长期生存获益方面的潜力。”
此外，在今年ASH年会上，亚盛医药还将展示APG-2575在快速剂量递增给药后与阿可替尼或利妥昔单抗联合治疗在CLL/SLL患者中的安全性和抗肿瘤活性，包括既往接受维奈克拉治疗的患者，该研究的第一作者为美国丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）Matthew S. Davids博士。
数据显示，在87例接受APG-2575联合阿可替尼治疗的患者中，ORR为96.6%，中位缓解持续时间（DOR; 95% CI, 23-NR）和中位无进展生存期（PFS; 95% CI, 34-NR）均未达到。12个月和18个月的PFS率分别为89%和86%。
值得注意的是，APG-2575在联合阿可替尼治疗组中，有14例患者曾接受过维奈克拉治疗，其中9例在既往维奈克拉治疗中进展，3例在完成维奈克拉治疗后复发，2例因维奈克拉不耐受而停药。中位（范围）治疗持续时间为16（3-25）个月。安全性与其他研究队列相似。
而这些患者在接受APG-2575联合阿可替尼治疗后，在既往接受过维奈克拉治疗的患者中的ORR为85.7%（12/14）；在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中ORR为100%（8/8）；在既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中ORR为66.7%（4/6）；中位DOR和PFS未达到。12个月和18个月的PFS率分别为84%和73%。
这一数据也显示出，APG-2575对于目前经过维奈克拉治疗后耐药或是复发的患者依然有效，进一步验证了BIC潜力，也预示即使是在海外市场双方存在直接竞争的适应症上，APG-2575也能凭借在安全性、便利性上的巨大优势，有望成为市场的更好选择。
目前，APG-2575联合阿可替尼治疗初治CLL/SLL的一项注册III期临床正在开展，有望在未来快速推进到CLL/SLL一线适应症。而在目前关注度颇高的全球化上，APG-2575也有一项治疗经治CLL/SLL患者的全球注册III期临床正在开展，该研究此前已获FDA批准。而在除CLL/SLL
之外的其他血液肿瘤方面，APG-2575也在全球层面积极推进中，包括一线治疗新诊断老年或体弱AML患者的全球注册III期临床、治疗新诊断中高危MDS患者的全球注册III期临床，以及多发性骨髓瘤MM等等多项研究正在开展。
这上述几个适应症上，APG-2575都已在ASCO和ASH等顶级学术会议上都有过公布过亮眼数据，显示出在多个血液肿瘤上的治疗潜力。
而在商业化前景上，相比于直接对手维奈克拉，APG-2575除了拥有在适应症差异、更好的安全性与依从性等优势外，亚盛医药此前还就APG-2575达成了与辉瑞哌柏西利、阿斯利康阿可替尼的临床合作。无论APG-2575的海外权益最后如何归属，凭借着疗效与安全性、出色的临床策略与合作方等几个因素看，其商业化前景都相当乐观。
而APG-2575顺利递交NDA也意味着，亚盛医药在细胞凋亡这一高门槛领域上默默苦耕多年后，也终于即将迎来收获的日期。APG-2575优秀的疗效与安全性数据不仅再次印证了亚盛医药在这一领域的研发实力，也是对其技术转化、临床开发等全方位的能力认可。对于中国的biotech而言，吃准自己真正擅长的领域，并且坚持不懈的走下去，才是从伪创新，走向FIC甚至BIC的核心能力。
