在9月9日至13日在马德里召开的第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2024）上，恒瑞医药以重磅研究摘要（Late Breaking Abstract）的形式披露了GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531在2型糖尿病（T2DM）患者中的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究数据[1]，结果显示，HRS9531明显降低T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平达2.7%，提高血糖达标率，降低体重，耐受性良好。该结果为其将来在T2DM人群中进一步研发奠定了坚实的基础。
核心结果一览[1]
● 治疗20周后，HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg组的HbA1c较基线变化分别为-2.1%、-2.6%、-2.7%和-2.5%，而安慰剂组为-0.3%，HRS9531各组与安慰剂组比较单侧P均<0.0001。
● 治疗20周后，HRS9531组达到HbA1c<7.0%、≤6.5%和<5.7%的受试者比例范围分别为75.0%~90.2%、62.5%~90.0%、17.5%~35.0%，而安慰剂组分别为12.8%、2.6%、0%。
● 治疗20周后，HRS9531组体重较基线的平均变化百分比范围为-3.1%~-7.1%，而安慰剂组为-0.6%。
● HRS9531总体安全性与耐受性良好，未报告临床显著或严重低血糖事件。
研究背景和目的
GLP-1/GIP双受体激动剂是一种新型降糖药物，通过同时激活胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）受体来发挥作用。这种药物的开发利用了两种激素的协同作用，以可能提高疗效并减少剂量依赖性的不良反应，如胃肠道不良反应。目前，全球进入临床阶段的GLP-1/GIP双靶点激动剂达10余款，除已获批上市产品，多款国内品种处于临床Ⅰ/Ⅱ期。
HRS9531是恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂，激活GIP受体和GLP-1受体信号通路，通过对胰岛β细胞的双重作用来增强胰岛素分泌，对大脑两种受体信号通路的激活产生更强烈的抑制食欲作用，同时GIP发挥对脂肪存储和脂肪组织功能的重要调控作用，表现为增加白色脂肪组织血流灌注并增加脂肪细胞对饮食来源的甘油三酯的摄取，改善脂质的长期储存和胰岛素抵抗，从而有效控制血糖和减轻体重[2]。
Ⅰ期研究证实HRS9531在T2DM受试者中显示出降糖和减重的初步疗效，且耐受性良好[3]。本Ⅱ期研究旨在进一步评估HRS9531在中国T2DM受试者中的有效性和安全性。
研究设计和方法
这项随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期试验招募了年龄在18~65岁之间、T2DM病史6个月以上、HbA1c为7.5%~10.5%、体重指数（BMI）为22~40 kg/m2的受试者，且采用单纯生活方式干预或二甲双胍稳定治疗至少8周后血糖仍控制不佳。共纳入199例受试者按照1:1:1:1:1的比例随机分配到HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg或安慰剂组，治疗20周。主要终点为给药20周后HbA1c相对基线的变化。
研究结果
受试者基线特征
各组基线特征总体相当，HbA1c平均范围为8.2~8.7%，空腹体重平均范围为75.4~83.3 kg。
主要疗效终点
在第20周，HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg组的HbA1c较基线变化分别为-2.1%、-2.6%、-2.7%和-2.5%，而安慰剂组为-0.3%，HRS9531各组与安慰剂组比较单侧P<0.0001。
次要疗效终点
第20周时，HRS9531组达到HbA1c<7.0%的受试者比例范围为75.0%~90.2%，而安慰剂组为12.8%；HbA1c≤6.5%的受试者比例范围为62.5%~90.0%，而安慰剂组为2.6%；HbA1c<5.7%的受试者比例从17.5%到35.0%，而安慰剂0%。
第20周时，HRS9531组空腹体重相对基线变化的平均百分比变化范围为-3.1%~-7.1%，而安慰剂组为-0.6%。此外，HRS9531各组在降低空腹血糖、餐后2小时血糖、7点自我血糖监测和收缩压方面均优于安慰剂。
安全性
HRS9531总体安全性与耐受性良好，未报告临床显著或严重低血糖事件。
研究结论
在2024年美国糖尿病协会科学年会（ADA）上，恒瑞医药披露了HRS9531在肥胖成人中的Ⅱ期研究[4]结果，显示HRS9531每周注射1次，治疗24周后显著降低肥胖受试者体重达16.8%，减重≥5%的受试者比例达92%，减重效果基本呈剂量依赖性，同时可以减少腰围，改善血压、甘油三酯和血糖等，且耐受性良好，提示其在肥胖领域有巨大潜力。
此次在EASD上公布的研究结果显示，HRS9531可有效降低血糖和减重，具有良好的耐受性，低血糖风险低，进一步支持了HRS9531用于治疗T2DM的临床开发。随着临床试验的深入，HRS9531有望成为治疗T2DM的重要药物之一。
作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，已在国内获批上市17款1类创新药、4款自研2类新药。
在代谢性疾病领域，恒瑞医药近年来持续探索创新，已有恒格列净、瑞格列汀、恒格列净二甲双胍缓释片(I)(II)获批上市，另有多款新药处于临床试验和上市申报阶段。在降糖/减重领域研发热门方向GLP-1赛道，除了HRS9531，公司在研管线还包括口服小分子GLP-1激动剂HRS-7535、基础胰岛素类似物/GLP-1受体激动剂固定复方制剂HR17031等。今年5月，HRS9531作为公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药组合之一，除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利被有偿许可给设立在美国，由头部投资人贝恩资本生命科学基金、Atlas Ventures、RTW资本等组建的新公司，恒瑞将持有该公司19.9%的股权，此次GLP-1产品组合对外许可首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元。这些药物的研发布局充分展现了公司对代谢性疾病治疗的高度关注。
未来，恒瑞医药将继续秉持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多的新药好药，服务健康中国，造福全球患者。
参考文献：
1.Zhao J, et al.LBA 66Efficacy and safety of HRS9531, a novel dual GLP-1/GIP receptor agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a phase 2 trial. Presented at EASD annual meeting.
2.吴霞, 等. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(11): 1321-1326.
3.Zhao, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2024; 209: 111436.
4.Zhao L, et al. 1861-LB#Efficacy and Safety of HRS9531, a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Obese Adults: A Phase 2 Trial. Presented at ADA 2024.
