记者|谢欣 金淼 任悠悠
北京时间10月7日，2019年诺贝尔生理学医学奖如期而至，它拉开了2019年诺贝尔奖的序幕。
此次，瑞典卡罗琳医学院将2019年诺贝尔生理学医学奖颁发给了William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza ，以鼓励在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面的努力。
第一位获奖者是William G. Kaelin（小威廉·比尔·G·凯林）于1957年生于纽约，目前是哈佛大学的医学教授。1979年他获得杜克大学化学学士学位，1982又在杜克大学获得医学博士学位。毕业后赴约翰霍普金斯大学医学院实习，后转至丹纳-法贝尔癌症研究所并于1998年成为霍华德·休斯医学研究所研究员。
Kaelin教授在丹纳-法贝尔癌症研究所的研究重点是了解突变抑制基因在癌症发展中的作用。他的主要工作是视网膜母细胞瘤、冯·希珀尔·林道综合征（VHL）、RB-1和p53抑癌基因。
他发现VHL蛋白参与缺氧诱导因子（HIF）的标记从而抑制它。氧气不足，会导致HIF的羟基化程度低，则无法正常被VHL蛋白标记，从而启动血管的生长。这对理解细胞信号传导做出了贡献。
2010年，Kaelin教授当选为美国国家科学院院士，并获盖尔德纳国际奖，他还获得了2016年ASCO肿瘤科学奖和2016AACR的Princess Takamatsu奖。他还是礼来和抗癌科学咨询委员会的董事会成员。
第二位获奖选手Peter John Ratcliffe（彼得·约翰·拉特克利夫）1954年3月14日生于英国，是英国医学家、细胞和分子生物学家，曾在剑桥大学和伦敦圣巴塞洛缪医院学习医学。1978年毕业他移居牛津，并在牛津大学接受肾脏医学培训，着重于肾脏氧合作用。
Peter J. Ratcliffe在约翰·拉德克利夫医院、牛津大学，并从2004年起担任牛津大学纳菲尔德医学院临床医学部门负责人，2016起他一直在牛津大学弗朗西斯·克里克研究所担任临床研究主任和靶点发现研究所主任。
第三位获奖者Gregg L. Semenza（格雷格·伦纳德·塞门扎）于1956年生于纽约，1974年进入哈佛大学学习遗传学。后到宾夕法尼亚大学进行研究生学习，并在宾夕法尼亚儿童医院做博士研究，主要研究方向是β型地中海贫血。
1986年Gregg L. Semenza赴约翰·霍普金斯大学做博士后研究，后成为该校教授。他目前是约翰·霍普金斯大学医学院的儿科，放射肿瘤学，生物化学，医学和肿瘤学教授。也是细胞工程研究所血管计划的主任，并于2008年当选为美国国家科学院院士。1992年Gregg L. Semenza和Wang首先发现了缺氧诱导因子-1（HIF-1)。
氧气的重要性早已被世人熟知，但细胞到底如何适应氧气的变化还仍旧未知。今年诺贝尔奖就将颁布给揭示阐释细胞适应氧气供应量变化的分子机制的研究。他们的发现对生理学具有巨大贡献，并有望为对抗贫血、癌症和许多其他疾病带来希望。
人体进化出以确保人体组织和细胞有足够的供氧量的机制。颈动脉体便是其中之一，它是人体中感知氧气水平的器官，1938年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了发现血氧如何与大脑直接沟通并通过颈动脉体控制身体呼吸节奏机制的学者Corneille Heymans。
除了颈动脉的调节反应，人体还有很多缺氧时的基础性生理学反应，其中之一是红细胞生成素（EPO）的升高，虽然现象摆在那，但具体的原理却不为人所知。
Gregg L Semenza研究的便是EPO基因和如何通过改变含氧量进行调节的机制，他在1992年发现了缺氧诱导因子HIF，这是一种在细胞环境中的转录因子，会根据含氧量而产生不同反应，主要是在氧气减少或缺氧的情况下活化。HIF由两个结合蛋白HIF-1α和ARNT组成。
当人体含氧量很高时，细胞所含HIF-1a就很低。相反，如果人体处于缺氧的状态，那 HIF-1a总量将激增到足以绑定以调节EPO基因和其他HIF结合DNA片段。
在随后的研究中，HIF也被发现能够调控VEGF(血管内皮生长因子)在内的众多基因，代谢调节、血管生成（VEGF）、胚胎发育等，有趣的是，在一些预测中VEGF的发现者Napoleone Ferrara教授一度也被认为是近年诺奖的热们人选。
而William教授则是在研究希佩尔-林道综合征（VHL disease）时发现，在典型的VHL肿瘤中，肿瘤为异常新血管组成，肿瘤都生长在血管密集的部位，并且会分泌促红细胞生成素。这意味着，氧气在肿瘤生长中发挥了重要作用。
在随后的研究中，William教授团队在多种肿瘤中都发现了氧气在生成过程中所起到的作用。而这些研究也为抗VEGF药物的研发指明了道路。
值得提到的是，此次的获奖者也是2016年拉斯科基础医学研究奖获得者，同样是因发现细胞感知氧气的分子机制的贡献而获奖。
学界上，缺氧诱导因子被认为可用于肿瘤治疗，以HIF-1为靶点的特异性小分子抑制剂也成为肿瘤缺氧效应调控药物研发的一大方向。目前已知的HIF-1α所调控的下游基因至少超过70种, 其中大多与肿瘤的发生发展密切相关，而HIF-1α最重要的靶基因便是著名的血管内皮生长因子 (vascular endothelialgrowth factor, VEGF) ，
目前，HIF-1a抑制剂的主要开发方向在肿瘤，包括肝癌、胃癌、乳腺癌等领域，尤其在消化道肿瘤上，VEGF已有不少药物获批。此外在肾性贫血领域，基于低氧诱导因子（HIF）和氧感应突破性理论的全球首个HIF-PHI类药物罗沙司他已于2018年在中国率先上市。
