【深度】基因测序的硬件往事

2019年09月16日 08:50 A
在生物的秘密尚未被基因完全解答之前,基因测序仪的战斗已经提前打响了。

图片来源:视觉中国

记者 | 林腾

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1986年,一位名叫杜尔贝科的美国生物学家震惊了医学界。他发表了一篇名叫《癌症研究的转折点——人类基因组的全序列分析》文章,首次提出了从基因角度研究癌症,攻克癌症的新思路。

在20世纪前后,好奇的人类已经在探索未知的路上开展了两大科学工程,其中一个叫做“曼哈顿原子弹计划”,另一个则是大家熟知的“阿波罗登月计划”。

在杜尔贝科发表的这篇论文过去4年的时间,美国国立卫生研究院和能源部宣布了第三项人类科学工程:“人类基因组计划”。

这个计划将测定组成人类染色体所包含的核苷酸序列,从而绘制人类基因组图谱,最后达到破译人类遗传信息的最终目的。

跟原子弹和登月计划不同的是,人类基因组计划是一项跨国跨学科的科学探索工程,因为人类种族多样,遍布全球,只靠美国一己之力无法完成。英、日、法、德等国家先后加入。

在美国,一名叫福莱特利(Jay Flatly)的年轻人成为了“人类基因组计划”的一员。8年之后,他被一家刚刚融资不久的基因公司招入麾下。

时至今日,这家公司已经是全球市场份额最大的基因测序仪制造公司。公司的名字叫Illumina,而这家公司的董事会执行主席正是福莱特利。

同样是在90年代,有一位比福莱特利小一岁的中国研究员在“人类基因组计划”中跳了出来,他跟几位中国科学家一起,代表中国承担了人类基因组计划的1%工作,即人类3号染色体短臂一侧约30cM区域的测序与分析任务。

中国也成为“人类基因组计划”的第六个、也是最后一个参与国,是唯一的发展中国家。

这位研究员叫做汪建,几乎跟Illumina同一时间,汪建等人在1999年成立了中国第一家基因公司——华大基因(下称华大集团)。

2016年4月,华大下属测序设备业务板块——深圳华大智造成立,后者也在今天成为了测序仪领域的明星公司。

在 “人类基因组计划”完成后的20年后,华大和Illumina都站上了基因领域的技术和商业之巅。一家在中国被认为“基因界的腾讯”,另外一家则是长期以来基因领域的霸主。

但福莱特利和汪建可能都不曾想到,曾经联手为揭示生命奥妙做出贡献的两位科学家,会在若干年后短兵相接。

2019年的三个月时间里,这两家公司已经在专利战上有了超过5次的交锋。4月至6月,Illumina先是在德国、丹麦等地对华大智造发起专利诉讼。5月,华大智造则在美国起诉Illumina专利侵权。

在更早之前,两家公司已经在基因测序仪领域进行着激烈的“赛马”。2018年10月,华大智造发布了自主研发的超高通量基因测序仪——“DNBSEQ-T7”(发布时产品名MGISEQ-T7)。

这台堪称“超级生命计算机”日产出数据达6Tb,算得上是目前全球日生产能力最强的基因测序仪。

另一方面,2018年年末,Illumina斥资12亿美元收购PacBio,除此之外,Illumina公司MiSeq™Dx基因测序仪获得国家药品监督管理局的批准上市。

这是基因测序设备领域第一次如此密集、针对性的两家公司的技术交锋。基因测序仪领域的冠亚军,正在掀起了一场有史以来最凶猛的技术之战。

测序仪的十五年往事

“登上月球和治愈癌症,你觉得哪个更容易实现?”上世纪美国媒体的一次民调中,被问到这个问题的多数人都会回答,癌症可能治愈,登上月球是不可能的。

然而时至今日,阿波罗号飞船已经登月50年,人类依旧奋斗在治愈癌症的征途中。

今天,生物医学界对癌症的其中一个主要共识是:癌症是一类基因病,几乎所有癌症都是由于基因的变化(突变)引起的。可以说,人类攻克癌症的第一步就是破译基因序列。

但在本世纪初,第一个个人全基因组测序耗费13年,花费30亿美元才得以绘制完成,这也基因科技难以快速突破和普及的主要原因。

成本、速度、质量是基因测序领域的三大要义。做好以上三点,才可能获取足够多的基因数据量,以构建庞大的数据库,进一步探究某个基因的变异所代表的确切含义。

换句话说,癌症的秘密,人体生老病死的秘密,万物生长的秘密都受控于生命的遗传密码——基因组,但要更高质量、更快速和更低成本获取这些数据,实现对生命的认知和掌控,需要的核心工具就是基因测序仪。

有位医学领域的研究人士表示,只有测序仪不断迭代推动测序成本下降,整个基因科技产业才可能走进公众医疗领域,进而拥有商业前景。

 一位基因领域的研发人士对界面新闻记者说:因为测序仪制造需要整合光、机、电、液、生化、芯片、算法等诸多前沿学科能力,并且需要经过长期磨合。因此,基因测序仪技术壁垒极高。

在“人类基因组计划”开始之后的15年里,涌现了大量投身测序仪制造的公司,在技术和商业的更迭中,这些公司也不断经历起伏、消失、竞合。 

最初的市场领先者是美国应用生物系统公司(ABI),这家公司在上世纪80年代中期设计了第一台自动化平板荧光测序仪,帮助生命科学研究进入了自动测序的时代。但不久之后,它的领先地位就被撼动了。

测序仪的另一个浪潮出现在2005年,几家推动行业格局嬗变并影响至今的公司开始崭露头角。

这一年,第一台高通量基因测序仪由454公司推出,这是第一个基于焦磷酸测序原理的高通量基因组测序系统。随后,罗氏公司以1.55亿美元收购了454公司,并在2006年推出了更新的GS FLX测序系统。

同是在2005年,出现一家叫做Complete Genomics的公司(简称CG),具备自主研发测序仪的能力,且有测序仪产品。在日后,这家公司对于中国测序仪的发展有着极为重要的意义。

第二年,Solexa公司也推出了自己的测序仪系统——Genome Analyzer,简称GA。2007年,Illumina公司以6亿美元的高价收购了Solexa,使GA得以商品化,自此进入快速发展阶段。

2008年,ABI与Invitrogen合并,成立了Life Technologies。并在两年后推出了Ion PGM桌面型测序,而在2013年,这家公司就被Thermo Fisher所收购。

在诸多西方公司的努力下,基因测序的成本也开始不断下降。通过测序设备和技术的迭代,显著降低测序成本并进而赢得市场优势,也成为基因测序领域诸多竞合、并购的背后逻辑。

一个数字是,2010年,全基因组测序的成本已经从亿元的成本开始下降到了5000美元。2011年,进一步降至4000美元。

对于此时远在中国的华大基因来说,在过去很长一段时间,其技术积累都在基因组学研究与基因测序技术应用,而不是上游测序仪。

2000年,汪建和他的团队第一次被大众所了解。时任美国总统克林顿、英国首相布莱尔宣布人类基因组工作框架图绘制完成之时,特别感谢了中国的科学家。紧接着华大自主启动、独立完成的第一个大型项目:水稻基因组。

令华大更加声名鹊是在3年后。在非典肆虐,用30个小时就测出了SARS病毒序列,用96个小时做出了SARS检测试剂酶联免疫试剂盒。

2007年,华大从中科院体系分离,南下落户深圳。同在这一年,美国公司Illumina基于边合成边测序方法的高通量测序仪开始投入市场,基因科技迅速迭代突破,国际科技竞争越来越激烈。

做上游硬件还是中下游应用?选择测序仪还是测序服务?5年光景,于基因领域奋战的公司们在当时已经开始抉择了。

测序仪战争的前夜

时间来到2010年。

经过了超十年的发展,华大已经形成了较为成熟的业务,公司主要的领域集中在产业的中下游,即测序业务。但在上游测序设备则几乎处于空白地带。

缺乏测序仪的华大在当时面临着艰难的境遇。基因测序服务业务正在大幅上升,受制于测序平台能力有限,华大不得不需要购入大量的测序仪,重新“武装”测序平台。

当时全球最好的测序仪制造公司之一就是Illumina。Illumina的仪器性能最佳,新型测序仪既保留了边合成边测序的模式,也增加了光学和系统设计,这让华大创始人汪建颇为心动。

最终,为了购买Illumina的仪器,华大和汪建走了一步震动行业的“险棋”。当时,华大资金有限,便向中国国家开发银行申请了15亿美元的信贷,而其中花费了1亿美元购买128台Illumina生产的HiSeq2000测序仪,每台的市场价为69万美元左右,相当于一台豪华跑车的价格。

顶着外界的质疑,华大斥巨资购入了Illumina的仪器。当时对于这个举动的质疑之一是,测序技术更迭迅速,仪器价格会下降很快,是否有必要购买这么多台、如此昂贵的测序仪;质疑之二,是否真的有这么大的市场,来支撑这128台测序仪的运转。

但最终从结果来看,华大赌对了。

在买入设备之后,其中的88台仪器部署在华大香港中心,20台放在深圳总部,其他放在各地实验室,为全球客户提供服务。

2010年,华大的营收突破十亿。2009年,这一数字还只是3.43亿元。利用这128台测序仪,华大一跃成为全球最大的基因组学研究机构。

这项合作也让Illumina收获颇丰。一个数据是,华大的订单是Illumina迄今为止最大的单笔交易,占据了Illumina2010年全部产量的70%。

这也许是华大跟Illumina的唯一而又短暂的蜜月期,好景不长,随后的两年,华大跟Illumina的关系开始急转直下。

一位华大的管理层对界面新闻记者说,原本Illumina 出售给华大的仪器价格就比北美市场的售价高出一倍,但后续出售给华大的试剂,仍不断提价,每年的涨幅约为4%,而且到货时间不定,损坏的仪器也未及时地维修,严重影响华大与下游机构的合作和科研进展。

除此之外,在华大准备按国家规定,基于购买的Illumina设备向国家监管部门申请基因测序设备注册审批时,遭到了Illumina的消极对待。

有基因行业的资深人士对界面新闻记者分析,Illumina这样做的主要原因在于,华大已经在中下游测序服务领域占据了较大的份额,Illumina作为上游企业,希望通过设备和技术壁垒,“垄断“整个产业链条的话语权,而消极对待这位大客户,核心是为了遏制华大的快速发展。

2011年至2012年,因上游设备受限,华大的测序服务业务遭遇了前所未有的阻力。遭遇到“卡脖子”的切肤之痛,被按下“暂停键”的中国基因测序仪开发被再次启动。

国产测序仪曙光初现

在芯片领域,上游受限的“卡脖子”情况司空见惯。比如近期发生的日本停止给韩国供应原材料,也让韩国公司颇为被动。

基因领域同样如此。汪建等人清清楚楚地看到了技术壁垒所带来的威胁,但同时存在的矛盾在于,解决这个问题的路径艰难且狭窄:要么从零开始做研发,要么与拥有技术产权的上游制造商展开合作。

通过自主研发仪器是华大首先考虑的方式。但因为测序仪制造属于资金密集和技术密集领域,需要长时间的技术积累,自主开发难度太大。

因此退而求其次,收购成为唯一可行且现实突破路径。但收购的标的在何处呢?

在当时,除了Illumina,测序仪产业链上的公司并不多,Complete Genomics、Thermo fisher、罗氏等算得上是测序仪领域的优质企业。

不久后,机会来了。

2012年,华大收到了一家Complete Genomics(以下简称CG)的公司的收购邀请函。这是一家位于硅谷的公司,地处美国加州山景城。

虽然Illumina已经是明星公司,但CG在技术实力方面,也颇为硬核。CG成立于2005年,具备自主研发测序仪的能力,且有测序仪产品,但它只提供测序服务,不售卖测序仪。在它的创始人看来,这能降低科研工作者在设备上的经费和时间投入,把更多的时间用在研究本身。

《科学》杂志曾于2009年刊登了CG、哈佛医学院和华盛顿大学的研究人员的科研成果,他们完整地测序和分析了三个人的全基因组序列,在保证精度的同时,成功地将个人基因组测序的成本降至 1726 美元。

其中的奥秘便是CG独特的联合探针锚定聚合等关键性技术,一次测序每台机器能获得1000Gb的数据。

虽然技术先进,但CG的商业运营并不是太顺畅,作为纳斯达克上市公司,CG在产品商业化上面临来自投资人与产业环境的双重压力。

在资金短缺的情况下,CG于当年6月宣布寻求战略合作和并购买家。在华大之外,Illumina等厂商均表达了收购意愿。

“CG与华大的目标相近,优势互补。华大能获得测序仪专利技术,比如联合探针锚定聚合的关键性技术,还能摆脱 Illumina 对其发展的束缚,获得主动权,降低测序成本”,一名基因行业高层人士对界面新闻记者表示。

在CG的创始人Radoje Drmanac博士看来,Illumina主要出售测序工具。相较而言,华大才是数十家表达收购意愿的机构中最完美的合作者。华大不仅会沿用和大力发展CG独特的测序技术,还可以为CG提供从基因组到蛋白质组学的整体解决方案,这是CG想要的发展方向。

曙光初现,但即便是你情我愿的收购,中国基因测序仪的“萌芽”也需要冲破重重“铁闸”。

0.05美元之差的惊魂收购

“华大并没有100%的成功把握。”一名参与当时交易的人士对界面新闻记者说。

中国民营机构收购海外纳斯达克上市公司,并没有成功先例可循。此前华为、中兴以及中海油在美国的收购计划都因为各种阻挠而最终失败。

就在华大宣布收购CG之前,三一重工在美国投资风电站的计划刚被拒绝。这也为收购CG增添了新的压力。此次收购风险高,不确定性大,竞争者强大。

其中,竞争者Illumina便是最大的不确定性之一。同为具有测序设备生产能力的企业,Illumina是CG的竞争者, Illumina以其强大的市场占有率成为基因产业上游的领头羊。两家测序仪生产商都有自己独特的核心技术,如果Illumina拥有CG,或许会为了巩固自己的技术地位而让CG的技术在市场上消失。

在并购前夕,Illumina开始向CG提起诉讼,告它侵犯自己的专利权。这一“策略”一时让华大进退两难——如果这一侵权成立,华大看重的组合探针锚点结扎读取的关键性技术,将不再为CG所有,收购将变得毫无意义。

同时,CG随时面临破产风险,一旦CG在收购尚未完成前宣布破产而被拍卖,华大便再无收购的可能。面对这一风险,几方人员都在等待靴子的落地。

竞拍要求参与者对每股价格进行报价,价高者得。“这意味着如果报价比对手高出很多,虽然能让对手出局,但也会提高收购成本。而如果报价比对手低,出局的便是自己。”上述人士说。

华大的财务团队经过估算给出了每股3美元的建议价格,而此次收购的财务顾问花旗则给出了每股3.7美元的报价。

上述参与过交易的人士回忆,华大最终给出了3.15美元的报价,奇妙的是,这一报价最终以0.05美元的优势击败Illumina。华大与CG达成每股3.15美元的收购协议。

2013年3月18日,华大以1.17亿美元的价格完成对CG的收购。这一全额收购方式既保留了CG的完整性,也让华大获得CG的专利技术,并迅速完成技术、产业升级,得以在测序服务之外,在上游测序设备领域突破布局。

仅仅有了CG公司的专利和早期技术,并不意味着就能直接转化出量产且成功的国产基因测序仪,不然该公司也不会选择出售的道路。

当时的项目组成员,拿到CG公司的基因测序仪原型时曾感到一筹莫展:设备整体设计精密、追求硬件系统的完美,但也造就了重达两吨的个头和数千万元的售价,从定位上和产品形态上,像极了“超算”。

在华大工程师看来,追求极限的原有设计,在早期测序仪集中在少数玩家的情况下比较适合,但是在测序仪逐渐普及到许多企业客户、高校和临床医院的时候,更需要性价比高、更灵活而同样精确的“台式机”、甚至“笔记本”。

这也最终成为中国基因测序仪潜心突破的“路线图”。

在收购了CG三年之后,2016年4月,深圳华大智造科技有限公司成立,这是华大集团为了上游测序仪产业而独立设置的业务板块。

《财新》的报道指出,华大与Illumina的专利争议上,华大的测序信号放大技术正是来自于美国CG公司创始人Radoje Drmanac。

这几年来,华大智造发展迅猛,根据其官方提供的数据,成立三年来收入复合增长率超过200%,中国市场占比超过三分之一。

截至2019年9月,华大智造测序仪全球装机量突破1200台,用户超300家,遍布24个国家及地区。基于华大智造测序平台累计产出数据超28Pb,发表高水平论文超500篇。

使用国产测序仪替代进口测序仪也开始了,数据显示,2014年-2016年,华大从Illumina的采购金额分别为1.96亿元、1.99亿元和1.38亿元,在当年的采购额中分别占比40.46%,44.27%和25.93%,

而在2017年,华大对Illumina的采购额同比下降30.65%。与此对应的媒体报道是,华大表示在2017年公司内部已“完全实现自主替代”。

目前,全球只有两个国家、三个公司可以量产临床级别的高通量基因测序仪,分别是Illumina、华大智造、Thermo Fisher。

国产基因测序仪,就是在这样一个寡头之争的环境中,破局伊始,就开启了技术与专利的大战。

征途刚刚开始

“尼克松先生,你能攻克癌症。”

1969 年,拉斯克医学奖创建人玛丽·拉斯克(Mary Lasker)花了2.2万美元登了这个广告,巨大的标题几乎占了《纽约时报》的整个版面。

标题下方还写有一句话,“我们就快找到解药了,只缺把人送上月球的那种决心、资金和全盘计划”,这句话来自被公认为癌症研究教父的波士顿医生悉尼·法伯(Sidney Farber)。

在人类基因组计划中,美国每年准备斥资2亿美元投入这个项目,预计15年完成。

1984年12月,在美国犹他州阿尔塔(Alta)的一个小会议室里,美国能源部召集起来的一众遗传学顶尖科学家们正讨论如何探索美国在日本广岛投下第一颗原子弹后,居住在下风口的人口中基因突变的发生情况。但众人经过长久的讨论,也并未得出任何可行的方法。

几十年的基因探索,决心有了,资金到位,计划周全,但人类的基因仍旧没有获得完美的解答。

“人类对于自己的了解可能还只是区区1%。”一名基因行业人士对界面新闻记者说。

基因领域的人都明白,目前整个行业最需要做的,还是要想方设法让测序数据通量不断增大,价格再不断下降,这是基因科技最终能走向大众唯一、核心,且必要的条件。

测序成本的新一轮竞争已经再次开始,这一次的“主角”换成中国基因测序仪。前文提到已正式交付的国产超高通量测序仪DNBSEQ-T7,已将每Gb的测序成本降低至约5美元,这也是目前全球最低的测序成本。

技术层出不穷,测序时长不断压缩、成本逐年下降。这个行业从不乏新玩家,因循不同的技术路线, Oxford Nanopore等公司正成为市场的追赶者,一如当年的Illumina和华大。

在2018年天津达沃斯上,福莱特利与汪建见面了,他们在一场论坛上成为了嘉宾,和谐而自由地表达各自的见解,就像一对老朋友一样在场上谈笑风生。

他们俩的心理应该都明白,五十年基因探索,其实征途才刚刚开始。

来源:界面新闻

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